Psicofarmacología de los trastornos del sueño

Características clínicas de los trastornos afectivos

Descripción de los trastornos afectivos

Se suele denominar trastornos afectivos a los problemas relacionados con el estado de ánimo. La depresión y la manía se consideran con frecuencia los extremos opuestos del espectro afectivo o del estado de ánimo.

Clásicamente, la manía y la depresión son “polos” separados, lo que genera las expresiones de depresión “unipolar”, el la que los pacientes sólo experimentan el polo bajo o depresivo, y el trastorno “bipolar”, en el que los pacientes experimentan, en diferentes momentos, o bien el polo alto (maníaco), o bien el polo bajo (depresivo).

En la práctica, sin embargo, la depresión y la manía pueden darse simultáneamente, lo que se conoce como estado de ánimo “mixto”. También puede darse un grado menor de manía, lo que se conoce como hipomanía, o puede tener lugar un cambio entre manía y depresión rápido que se conoce como “ciclos rápidos”.

La depresión es una emoción universalmente experimentada por prácticamente todas las personas en algún momento de su vida. Distinguir entre la emoción “normal” de depresión y una enfermedad que requiere tratamiento médico es, a menudo, problemático para aquellos que no están formados en las ciencias de la salud mental. En nuestra cultura, la estigmatización de la enfermedad mental y la información errónea han creado la falsa idea, pero muy extendida a nivel popular, de que un trastorno mental como la depresión no es una enfermedad sino un defecto de carácter que puede ser superado con esfuerzo.

Percepciones populares de la enfermedad mental:

• 71% Debida a debilidad emocional

• 65% Causada por malas influencias parentales

• 45% Por causa de la víctima: podría librarse de ella

• 43% Incurable

• 35% Consecuencia de conductas pecaminosas

• 10% Tiene bases biológicas: Concierne al cerebro

La estigmatización y la información errónea pueden también extenderse a la atención pública primaria, donde muchos de los pacientes deprimidos se presentan con síntomas médicos no explicados.

Somatización es el término empleado cuando el malestar emocional se expresa a través de síntomas físicos, y puede ser una causa importante de diagnóstico equivocado de enfermedad mental por parte de los médicos de atención primaria.

Criterios diagnósticos

Se utilizan criterios diagnósticos aceptados y estandarizados para aceptar lo que es una depresión normal, causada por una decepción o por tener un mal día, de los trastornos afectivos. Tales criterios se utilizan también para distinguir entres sentirse bien, y sentirse “mejor que bien” y tan expansivo e irritable que dicho sentimiento equivalga a la manía.

Los criterios diagnósticos para los trastornos afectivos están en constante evolución, estableciendo las nosologías actuales a partir del DSM-IV y el CIE-10.

Para nuestros objetivos es suficiente reconocer que los trastornos afectivos son, en realidad síndromes. Es decir, son grupos de síntomas, de los que sólo uno es una anomalía del estado de ánimo. Desde luego, la cualidad del estado de ánimo, el grado de cambio respecto al estado normal y la duración del estado de ánimo anormal son características importantes de un trastorno afectivo. Pero, además, los clínicos deben evaluar las características cognitivas como el grado de atención, la tolerancia a la frustración, la memoria y las distorsiones negativas; el control de impulsos (el suicidio y el homicidio), las características conductuales (como la motivación, el placer, los intereses y la fatigabilidad) y las características físicas (dolores de cabeza o de estómago, tensión muscular).

Epidemiología y evolución

La incidencia de la depresión está entorno al 5% de la población y la del trastorno bipolar en el 1%.

Por desgracia, sólo alrededor de una tercera parte los individuos con depresión que están en tratamiento, debido, no sólo a la falta de reconocimiento por los profesionales de la atención sanitaria, sino también a que los individuos suelen concebir su depresión como un tipo de deficiencia moral, que es motivo de vergüenza y se debe ocultar. Con frecuencia los individuos creen que podrían mejorar simplemente si “se esforzaran más en superarse”. La realidad es que la depresión es una enfermedad, no una elección, y resulta tan debilitante socialmente como la enfermedad arterial coronaria y más debilitante que la diabetes mellitus o la artritis.

La tasa de suicidios es del 15% de los afectados por una depresión y del 20% para los afectados de un trastorno bipolar.

Conclusiones: los trastornos afectivos son enfermedades comunes, debilitantes y que amenazan la propia vida, que pueden ser tratadas con éxito, pero que habitualmente no reciben tratamiento.

Factores de riesgo para la depresión mayor:

Factores de riesgo	Asociación
Género	Es 2 veces más probable en las mujeres
Edad	El pico de edad de comienzo está entre 20 y 40 años
Historia familiar	El riesgo es 1,5 a 3 veces mayor si hay historia positiva
Estatus marital	En las personas separadas y divorciadas las tasas son más altas. En los hombres casados las tasas son más bajas que en los solteros En las mujeres casadas las tasas son más altas que en las solteras
Posparto	El riesgo aumenta en los 6 meses siguientes al parto
Acontecimientos vitales Negativos	Asociación posible
Muerte temprana de los Padres	Asociación posible

Datos sobres el suicidio y la depresión:

• Entre el 20 y el 40% de pacientes con un trastorno afectivo exhiben conductas suicidas que no son fatales, incluyendo pensamientos de suicidio. (hay estimaciones que asocian en EEUU, 16.000 suicidios anuales con el trastorno depresivo)

• El 15% de los que están hospitalizados por trastorno depresivo mayor intentan suicidarse.

• El 15% de pacientes con un trastorno depresivo mayor primario grave, de al menos un mes de duración, se suicidan.

Suicidio y depresión mayor: las reglas de los sietes:

• Uno de cada siete pacientes con enfermedad depresiva recurrente se suicida.

• El 70% de los suicidas tiene una enfermedad depresiva.

• El 70% de los suicidas visita al médico de cabecera en las 6 semanas anteriores al suicidio.

• El suicidio es la séptima causa de muerte en los EEUU.

El coste oculto de la depresión mayor no tratada:

• Mortalidad:

  • De 30.000 a 35.000 suicidios por año.

  • Accidentes fatales debidos al deterioro de la concentración y la atención.

  • Muerte debida a enfermedades que pueden ser una secuela de la depresión (p.e. alcoholismo).

• Morbilidad del paciente:

  • Intentos de suicidio.

  • Accidentes.

  • Enfermedades resultantes.

  • Pérdida de trabajo.

  • Fracaso en la carrera profesional o en la escuela.

  • Abuso de sustancias.

• Costes sociales:

  • Familias disfuncionales.

  • Absentismo.

  • Disminución de la productividad.

  • Lesiones relacionadas con el trabajo.

  • Efectos adversos sobre el control de calidad en el lugar de trabajo.

Efectos de los tratamientos

Los resultados a largo plazo de los trastornos afectivos y las cinco “erres” de los tratamientos antidepresivos

La mayoría de los episodios de depresión no tratados duran de 6 a 24 meses. Quizá sólo en un 5 o 10% de los casos no tratados los episodios se prolongan durante más de 2 años. Sin embargo, la propia naturaleza de la enfermedad incluye episodios recurrentes. Muchos individuos cuando llegan a su primer tratamiento ya han sufrido uno o dos episodios previos no reconocidos y no tratados de la enfermedad, que se remontan a su adolescencia.

Se emplean tres términos que empiezan por la letra R para describir la mejora de un paciente después de un tratamiento con un antidepresivo; a saber: Respuesta, Remisión y Recuperación.

• Respuesta: significa que el paciente deprimido ha experimentado al menos un 50% de reducción en los síntomas evaluados mediante una escala psiquiátrica estándar como la escala de depresión de Hamilton. Estos pacientes están mejor pero no bien.

• Remisión: se utiliza cuando prácticamente todos los síntomas han desaparecido. El paciente no sólo está mejor, sino realmente bien.

• Recuperación: si la mejoría anterior se mantiene de 6 a 12 meses

También se utilizan dos términos que empiezan por la letra R para describir el empeoramiento en un paciente con depresión: Recaída y Recurrencia.

• Recaída: si un paciente empeora unos meses después de la recuperación completa, o antes de que la remisión se haya convertido en recuperación. Las características que predicen la recaída con mayor certeza son:

  • Múltiples episodios previos

  • Episodios graves

  • Episodios de larga duración

  • Episodios con rasgos bipolares o psicóticos

  • Recuperación incompleta entre dos episodios consecutivos, denominada también “recuperación interepisódica escasa.”

• Recurrencia: si un paciente empeora unos meses después de la recuperación completa.

El curso longitudinal del trastorno bipolar también se caracteriza por numerosos episodios recurrentes, algunos de ellos predominantemente depresivos, otros predominantemente maníacos o hipomaníacos, y otros mixtos, con características tanto de manía como de depresión, incluso es posible que algunos sean ciclos rápidos, con al menos cuatro subidas y/o bajadas en 12 meses. Existen evidencias preocupantes de que los trastornos bipolares pueden ser algo progresivos, especialmente si no se controlan. Es decir, las fluctuaciones del estado de ánimo se hacen más frecuentes, más graves y responden menos a la medicación con el paso del tiempo, especialmente en aquellos casos en los que apenas ha habido tratamiento, o éste ha sido inadecuado.

La distimia es una forma de depresión leve pero muy crónica, que dura más de dos años. Puede representar un grado bajo de depresión relativamente estable y que no remite, o puede indicar un estado de recuperación parcial de un episodio de un trastorno depresivo mayor. Cuando los episodios depresivos mayores se superponen a la distimia, el trastorno resultante se llama a veces “doble depresión”, y puede explicar muchos casos de recuperación interepisódica escasa.

Búsqueda de subtipos de depresión para predecir la respuesta a los antidepresivos

Aunque efectivos para la depresión en general, los antidepresivos no ayudan a todo el que padece depresión. De hecho, sólo aproximadamente dos de cada tres pacientes con depresión responden a cualquier antidepresivo dado. En las décadas de los 70 y 80 se desarrollo la idea de que podría haber un subgrupo de depresivos unipolares que respondiera especialmente bien a los antidepresivos. Se planteaba la hipótesis de que una forma de depresión grave, incluso una forma de melancolía clínica, con bases biológicas, familiar, de naturaleza episódica, posiblemente respondería a los antidepresivos tricíclicos y a los IMAOS. Se postulaba una segunda forma de depresión, opuesta a la anterior, de origen neurótico y caracterológico, menos grave pero más crónica, que no respondería bien a los antidepresivos y que posiblemente sería la candidata para ser tratada por la psicoterapia. A esta forma se la denominó “neurosis depresiva o distimia”

La búsqueda de marcadores biológicos de la depresión, por no hablar de aquellos que pudieran predecir la posible respuesta al tratamiento antidepresivo, ha resultado decepcionante. Actualmente no es posible predecir qué paciente responderá a los antidepresivos en general o a un determinado fármacos específico.

Sin embargo, a quedado bien establecido el hecho de que, independientemente de cuál sea el subtipo, algunos pacientes con cualquier forma conocida de depresión unipolar responderán a los antidepresivos, incluyendo a aquellos individuos con melancolía además de los que padecen distimia.

Las buenas y las malas noticias de los tratamientos antidepresivos

Se pueden considerar los efectos de los tratamientos antidepresivos en la resolución a largo plazo de la depresión como buenas y malas noticias, depende de si se contemplan desde la perspectiva de la respuesta o desde la perspectiva de la remisión.

Limitaciones a la definición de respuesta:

• La respuesta es una reducción de los signos y síntomas de la depresión de más del 50% respecto al punto de partida.

• Los pacientes que responden presentan síntomas residuales.

• La respuesta constituye el objetivo último de los ensayos clínicos, no de la práctica clínica.

Remisión:

• La remisión se define como una puntuación de menos de 8 a 10 en la escala de depresión de Hamilton y la impresión clínica global de que el sujeto es normal, y no mentalmente enfermo.

• Un paciente que presente remisión se puede considerar asintomático.

• Para los clínicos, la remisión constituye un objetivo último más relevante que la respuesta, puesto que significa que el paciente está “bien”.

Las buenas noticias en el tratamiento de la depresión:

• La mitad de los pacientes deprimidos pueden recuperarse en el plazo de 6 meses después de un episodio de depresión dado, y las tres cuartas partes pueden recuperarse dentro de los dos años.

• Hasta un 90% de los pacientes deprimidos pueden responder a una o combinación de varias intervenciones terapéuticas si se prueban terapias múltiples.

• Los antidepresivos reducen los índices de recaída, durante los primeros 6-12 meses de la respuesta inicial a la medicación. Es decir, aproximadamente la mitad de los pacientes pueden recaer dentro de los seis meses posteriores a la respuesta si se les cambia a un placebo, pero sólo alrededor del 10 al 25% recaen si continúan con el fármaco que ha provocado la respuesta.

Basándose en estos hallazgos, recientemente se han desarrollado pautas de tratamiento según las cuales la depresión no se trata únicamente hasta que se observa una respuesta, sino que se prolonga aun después de haber obtenido dicha respuesta, con lo que se evitan las recaídas. Quienes sufren su primer episodio pueden necesitar tratamiento durante sólo un año tras la respuesta, a menos que sufran un episodio muy prolongado o grave, que sean de edad avanzada, psicóticos o presenten respuesta pero no remisión. Quienes han sufrido más de un episodio pueden llegar a necesitar tratamiento con un antidepresivo durante toda la vida, dado que el riesgo de recaída aumenta rápidamente cuantos más episodios experimenta el paciente.

Las malas noticias en el tratamiento de la depresión:

• Es común el “agotamiento” (agotamiento de la respuesta): el porcentaje de pacientes que siguen bien durante el período de 18 meses posteriormente a un tratamiento para la depresión con buenos resultados es decepcionantemente bajo, sólo un 70 u 80%. La depresión es una enfermedad crónica y recurrente, que requiere un tratamiento a largo plazo para mantener la respuesta y prevenir las recaídas, exactamente igual que la diabetes o la hipertensión. En consecuencia, la efectividad de los antidepresivos a la hora de reducir las recaídas en la práctica clínica probablemente seguirá siendo inferior a la eficacia de esos antidepresivos en los ensayos clínicos en tanto no se pueda incrementar el seguimiento a largo plazo.

• Muchos pacientes son “refractarios al tratamiento”: el porcentaje de pacientes que no responden y los que presentan un resultado muy pobre durante la evaluación de seguimiento a largo plazo tras el diagnóstico de depresión resulta decepcionantemente elevado, hasta el 20%.

• Hasta la mitad de los pacientes no pueden lograr la remisión, incluyendo tanto los que presentan respuestas “apáticas” como los que manifiestan respuestas “ansiosas”.

Características de la remisión parcial:

• Pacientes con respuesta apática:

  • Reducción del estado de ánimo depresivo.

  • Constante anhedonia, falta de motivación, reducción de la líbido, falta de interés, ningún “entusiasmo”.

  • Enlentecimiento cognitivo y disminución de la concentración.

• Pacientes con respuesta ansiosa:

  • Reducción del estado de ánimo depresivo.

  • Constante ansiedad, especialmente ansiedad generalizada.

  • Preocupación, insomnio, síntomas somáticos.

  • En ambos casos el paciente está mejor, pero en ninguno de los dos está bien.

Implicaciones de la respuesta parcial en pacientes que no alcanzan la remisión:

• Representa la continuidad de la enfermedad de una forma más leve.

• Se puede deber a un tratamiento inadecuado en las primeras fases.

• También se puede deber a distimia o trastornos de la personalidad subyacentes.

• Lleva a un incremento de los índices de recaída.

• Causa un constante deterioro funcional.

• Se asocia a un incremento de los índices de suicidio.

Afortunadamente, hay una esperanza de eliminar las malas noticias aquí señaladas; a saber, los mecanismos farmacológicos duales. Los datos muestran cada vez más que el porcentaje de pacientes que experimentan remisión es superior para los antidepresivos o combinaciones de antidepresivos que actúan sinérgicamente tanto sobre la serotonina como sobre la norepinefrina que para aquellos que actúan únicamente sobre la serotonina.

Resulta potencialmente importante tratar los síntomas de la depresión “hasta que hayan desaparecido” por razones distintas a la obvia reducción del sufrimiento actual. La depresión puede formar parte de un tema que actualmente se plantea en muchos trastornos psiquiátricos, a saber, que los síntomas incontrolados pueden señalar que algún mecanismo fisiopatológico está funcionando en el cerebro, el cual, si se permite que permanezca sin tratamiento puede empeorar la resolución final de la enfermedad.

Hipótesis de los mecanismos duales:

• Los índices de remisión son más elevados con antidepresivos o combinaciones de antidepresivos que unen las acciones serotoninérgicas y noradrenérgicas, en comparación con las que sólo tienen acciones selectivas serotoninérgicas.

• Corolario: los pacientes que no responden a un agente de acción única pueden responder, y eventualmente lograr la remisión, con los agentes de acción dual.

Tratamiento longitudinal del trastorno bipolar

El litio, un estabilizador del estado de ánimo, constituyó el primer tratamiento para el trastorno bipolar. Ha modificado definitivamente la resolución a largo plazo del trastorno bipolar debido a que no sólo trata los episodios agudos de manía, sino a que es el primer fármaco psicotrópico que ha demostrado tener un efecto profiláctico a la hora de prevenir futuros episodios de la enfermedad. El litio trata incluso la depresión en los pacientes bipolares, aunque no está tan claro que resulte ser un antidepresivo potente para la depresión unipolar. Sin embargo, se utiliza para aumentar el efecto de los antidepresivos en el tratamiento de los casos de depresión unipolar resistentes.

Están surgiendo otros estabilizadores del estado de ánimo a partir de grupos de fármacos que inicialmente se desarrollaron como anticonvulsivos, y también han encontrado un lugar destacado en el tratamiento del trastorno bipolar. Varios anticonvulsivos resultan especialmente útiles para los pacientes de trastorno bipolar de tipo maníaco, mixto y de ciclos rápidos, y quizás también para la fase depresiva de esta enfermedad. Los antipsicóticos, especialmente los más recientes antipsicóticos atípicos, también resultan útiles en el tratamiento de los trastornos bipolares.

Asimismo los antidepresivos modifican el curso a largo plazo del trastorno bipolar. Cuando se dan con litio u otros estabilizadores del estado de ánimo pueden reducir los episodios depresivos. Sin embargo, los antidepresivos pueden hacer que un paciente bipolar deprimido caiga en la manía, en la manía mezclada con depresión, o en unos ciclos rápidos caóticos cada pocos días u horas, especialmente en ausencia de estabilizadores del estado de ánimo. Así, muchos pacientes con trastornos bipolares requieren de una hábil mezcla de estabilizadores del ánimo y antidepresivos, o incluso que se eviten estos últimos, para obtener el mejor resultado.

Sin un tratamiento a largo plazo coherente, los trastornos bipolares resultan potencialmente muy perturbadores. Los pacientes suelen experimentar un curso de la enfermedad crónico y caótico, entrando y saliendo del hospital, con episodios psicóticos y recaídas. Hay una preocupación importante porque el uso de estabilizadores del estado de ánimo, un seguimiento escaso y un incremento en el número de episodios hagan que se produzcan aún más episodios de trastorno bipolar, y con una respuesta al litio cada vez menor. Así, estabilizar los trastornos bipolares con estabilizadores del estado del humor, antipsicóticos atípicos y antidepresivos resulta cada vez más importante, no sólo para devolver la salud a estos pacientes, sino también para prevenir resultados a largo plazo adversos.

Los trastornos afectivos a lo largo del ciclo vital: ¿cuándo empiezan a funcionar los antidepresivos?

Niños: Por desgracia, se han realizado muy pocas investigaciones controladas sobre el uso de antidepresivos para tratar la depresión en niños, de modo que no existe actualmente ningún depresivo aprobado para el tratamiento de la depresión infantil. Sin embargo, muchos de los antidepresivos más recientes han sido probados en niños con otras afecciones. P.e.: se han aprobado algunos antidepresivos para el tratamiento de niños con trastorno obsesivo-compulsivo. Así, la seguridad de algunos antidepresivos está bien establecida en los niños, aunque no su eficacia contra la depresión.

Quizás aún sea más importante en los niños el tema del trastorno bipolar. La manía y la manía mixta no sólo han sido insuficientemente diagnosticadas erróneamente como trastorno por déficit de atención y como hiperactividad. Por otra parte, el trastorno bipolar mal diagnosticado como TDA-H y tratado con estimulantes puede producir el mismo estado de caos y ciclos rápidos que pueden desencadenar los antidepresivos en este trastorno.

Así pues, es importante considerar el diagnóstico del trastorno bipolar en los niños, especialmente en aquellos en cuya familia hay otro miembro con trastorno bipolar. Puede que estos niños necesiten que se les interrumpa la administración de estimulantes y antidepresivos, y se inicie un tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo como el ácido valproico o el litio.

Adolescentes: la documentación sobre la seguridad y la eficacia de los antidepresivos y los estabilizadores del estado de ánimo es más abundante para los adolescentes que para los niños, aunque no llega al nivel de los adultos. Esto resulta lamentable, ya que con frecuencia los trastornos afectivos se inician en la adolescencia, especialmente en el caso de las niñas. No sólo los trastornos afectivos se inician frecuentemente después de la pubertad, sino que los niños en los que éstos aparecen suelen experimentar una exacerbación en la adolescencia. La reestructuración sináptica se incremente espectacularmente a partir de los seis años y durante toda la adolescencia. El inicio de la pubertad también se da en ese momento del ciclo vital. estos hechos pueden explicar el espectacular aumento de la incidencia de la aparición de trastornos afectivos, así como la exacerbación de los trastornos afectivos preexistentes, durante la adolescencia.

Por desgracia, los trastornos afectivos frecuentemente no se diagnostican en los adolescentes, en especial si se hallan asociados a una conducta antisocial delictiva o a la drogadicción. Este hecho es lamentable, ya que se puede perder la oportunidad de estabilizar el trastorno en una fase temprana de su desarrollo y, posiblemente, incluso de prevenir resultados a largo plazo adversos relacionados con la falta de un tratamiento adecuado si los trastornos afectivos no se diagnostican y se tratan agresivamente en la adolescencia.

Bases biológicas de la depresión

Hipótesis monoaminérgica

La primera gran teoría sobre la etiología biológica de la depresión postulaba la hipótesis de que la depresión era debida a una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos, principalmente norepinefrina (NE) y serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT). La evidencia en la que se apoyaba era bastante simplista: ciertos fármacos que reducían la cantidad de estos neurotransmisores podían inducir depresión, y los antidepresivos conocidos en esa época (tricíclicos y los inhibidores de la MAO) tenían acciones farmacológicas que potenciaban a dichos neurotransmisores. Así, la idea era que la cantidad “normal” de neurotransmisores monoaminérgicos se veía de algún modo disminuida, quizá por un proceso patológico desconocido, por estrés o por fármacos, lo que conducía a los síntomas de la depresión.

Los inhibidores de la MAO incrementaban los neurotransmisores monoaminérgicos, causando un alivio de la depresión debida a la inhibición de la MAO. Los antidepresivos tricíclicos también aumentaban los neurotransmisores monoaminérgicos, produciendo un alivio de la depresión debido al bloqueo de las bombas de transporte de las monoaminas.

Aunque la hipótesis monoaminérgica implica, obviamente, una noción excesivamente simplificada de la depresión, ha resultado sumamente valiosa para centrar la atención en los tres sistemas neurotransmisores monoaminérgicos: norepinefrina, dopamina y serotonina.

Neuronas monoaminérgicas

Para comprender la hipótesis monoaminérgica es necesario entender, primero el funcionamiento fisiológico normal de las neuronas monoaminérgicas. En el cerebro, los principales neurotransmisores monoaminérgicos son las catecolaminas norepinefrina (NE, denominada también noradrenalina) y dopamina (DA), y la indolamina serotonina (5TH).

Neuronas noradrenérgicas:

Las neuronas noradrenérgicas utilizan la NE como neurotransmisor.

Los neurotransmisores monoaminérgicos se sintetizan por medio de enzimas, que ensamblan los neurotransmisores en el cuerpo celular o terminal nervioso. Para las neuronas noradrenérgicas este proceso empieza con la tirosina, el aminoácido precursor de la NE, que es transportado desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo. Una vez dentro de la neurona, interviene sobre la tirosina una secuencia de tres enzimas:

1. La TOH (tiroxin-hidroxilasa), que limita la velocidad de la reacción y es también el más importante en la regulación de la síntesis de la NE. La TOH convierte la tirosina en DOPA.

2. El segundo enzima, llamado DOPA descarboxilasa (DDC) convierte la DOPA en dopamina (DA).

3. El tercer enzima, la dopamina-beta-hidroxilasa (DBH) convierte la DA en NE

La NE entonces se almacena en paquetes sinápticos llamados vesículas hasta que es liberada por un impulso nervioso.

Los enzimas no sólo intervienen en la síntesis de la NE, sino también en su degradación. Dos enzimas destructores principales actúan sobre la NE para trasformarla en metabolitos inactivos:

1. MAO, que se localiza en las mitocondrias de la neurona presináptica y en otras zonas.

2. La catelol-o-metiltransferasa (COMT), la cual se cree que se localiza principalmente fuera del terminal presináptico.

A la acción de la NE puede ponérsele fin son sólo mediante enzimas que la destruyan, sino también ingeniosamente, por medio de una bomba de transporte de NE (bomba de recaptación), que impide que la NE actúe en la sinapsis aunque sin destruirla. Esta NE desactivada puede volver a ser almacenada para ser usada en un posterior impulso nervioso.

La neurona noradrenérgica se regula por múltiples receptores de NE. En la división clásica, los receptores noradrenérgicos se clasifican como alfa o beta, en función de su preferencia por una serie de agonistas y antagonistas. Después se subclasifican en alfa 1 y alfa 2, así como en beta 1 y beta 2. Más recientemente, los receptores adrenérgicos han sido subclasificados en base a diferencias tanto farmacológicas como moleculares.

Comenzaremos por tres receptores clave: el beta 1, el alfa 1 (postsinápticos) y el alfa 2 (presináptico).

• Receptores alfa 1 y beta 1, (incluso el alfa 2): convierten la ocupación de un receptor en una función fisiológica y en última instancia, dan como resultado cambios en la expresión génica de la neurona postsináptica.

• Receptores alfa 2: son los únicos receptores noradrenérgicos presinápticos y regulan la liberación de NE y, en consecuencia, se denominan, autorreceptores. Cuando los receptores alfa 2 reconocen la NE, interrumpen su liberación y actúan como freno de la neurona noradrenérgica, causando lo que se conoce como señal reguladora de retroalimentación negativa (pisar el freno). La estimulación de este receptor interrumpe la descarga neuronal, evitando una sobreestimulación de la neurona.

La mayoría de los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas del cerebro se localizan en el tronco cerebral, en un área conocida como locus coeruleus. La principal función del locus coeruleus consiste en determinar si se centra la atención en el entorno externo o en el control del medio interno del cuerpo.

Ayuda a establecer la prioridad otorgada a los diversos estímulos entrantes, y fija la atención sólo en algunos de ellos. Así se puede reaccionar o bien a una amenaza del entorno, o bien a señales como el dolor procedentes del propio cuerpo. Dónde se centre la atención determinará qué se aprende y, asimismo, qué recuerdos se forman.

Se cree que la NE y el locus coeruleus intervienen también de forma importante en el control de la cognición, el estado de ánimo , las emociones, los movimientos y la tensión sanguínea por parte del SNC.

Se ha planteado la hipótesis de la disfunción del locus coeruleus como elemento subyacente a aquellos trastornos en los que el estado de ánimo y la cognición se interrelacionan, como la depresión, la ansiedad y los trastornos de la atención y el procesamiento de la información.

Síndrome de deficiencia de norepinefrina:

• Debilitamiento de la atención

• Problemas de concentración

• Deficiencias de la memoria de trabajo

• Lentitud en el procesamiento de la información

• Estado de ánimo deprimido

• Retraso psicomotor

• Fatiga y apatía.

Estos síntomas pueden acompañar normalmente a la depresión, así como a otros trastornos relacionados con un debilitamiento de la atención y de la cognición, como el trastorno por déficit de atención, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.

Neuronas dopaminérgicas:

Las neuronas dopaminérgicas utilizan el neurotransmisor DA, que se sintetiza en los terminales nerviosos dopaminérgicos mediante dos de los tres enzimas que también intervienen en la síntesis de NE. Sin embargo, las neuronas dopaminérgicas carecen del tercer enzima, y, por tanto, no pueden convertir la DA en NE. En consecuencia, la DA es almacenada y usada para la neurotransmisión.

La neurona DA tiene un transportador presináptico (bomba de recaptación) que es único para las neuronas dopaminérgicas, pero que funciona de forma análoga al transportador de NE. Por otro lado los mismos enzimas que degradan la NE también destruyen la DA (MAO y COMT).

Los receptores de DA también regulan la neurotransmisión. Existe una plétora de receptores dopaminérgicos que incluye l menos cinco subtipos farmacológicos y varias isoformas moleculares.

Quizá el receptor dopaminérgico más ampliamente investigado es el receptor D-2, ya que es estimulado por los agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y es bloqueado por los antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia.

Los receptores dopaminérgicos pueden ser presinápticos, en cuyo caso funcionan como autorreceptores.

Estos proporcionan un impulso de retroalimentación negativa, o una reducción de la liberación de dopamina de la neurona presináptica.

Neuronas serotoninérgicas:

En la neurona 5TH existen enzimas, bombas de transporte y receptores análogos. Sin embargo, para la síntesis de serotonina en las neuronas serotoninérgicas se transporta un aminoácido diferente, el triptófano, desde el plasma hasta el cerebro para servir como precursor de la 5TH.

Dos enzimas convierten el triptófano en serotonina:

• La triptófano-hidroxilasa convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano.

• La descarboxilasa de aminoácidos aromáticos convierte al 5-hidroxitriptófano en 5TH

Al igual que la NE y la DA, la 5TH es destruida por la MAO y convertida en metabolito activo.

La 5TH también tiene una bomba presináptica de transporte selectiva para la serotonina, denominada transportador serotoninérgico.

La subclasificación de los receptores serotoninérgicos se ha ido produciendo a gran velocidad, con varias grandes categorías, cada una de ellas subdividida a su vez en función de sus propiedades farmacológicas y moleculares. Para una comprensión general de la neurona serotoninérgica saber que hay dos recetores claves que son presinápticos (el 5HT1A y el 5HT1D), y varios que son postsinápticos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y 5HT4).

En el terminal axónico de los receptores serotoninérgicos se localizan los receptores alfa 2 presinápticos, tal como sucede en las neuronas noradrenérgicas. Cuando se libera norepinefrina de las neuronas noradrenérgicas cercanas, esta se puede difundir a los receptores alfa 2, no sólo a los de las neuronas noradrenérgicas sino también a los mismos receptores en las neuronas serotoninérgicas. Al igual que su acción sobre las neuronas noradrenérgicas, la ocupación de NE de los receptores alfa 2 en las neuronas serotoninérgicas interrumpirá la liberación de serotonina. Así, la liberación de serotonina puede ser inhibida por la serotonina y por la norepinefrina. Los receptores alfa 2 de una neurona noradrenérgica se denominan autorreceptores, pero los receptores alfa 2 de una neurona serotoninérgica reciben el nombre de heterorreceptores.

Otro tipo de receptor NE presináptico en las neuronas serotoninérgicas es el receptor alfa 1, localizado en los cuerpos celulares. Cuando la NE interactúa con este receptor, aumenta la liberación de serotonina. Así, la NE puede actuar como freno y también como acelerador de la liberación de serotonina.

Los sitios anatómicos de control noradrenérgico de liberación de serotonina son:

• En el tronco cerebral, una vía desde el locus coeruleus al rafe interactúa con los cuerpos celulares serotoninérgicos de éste y acelera la liberación de serotonina.

• Una segunda vía noradrenérgica a determinadas áreas de la corteza cerebral interactúa con los terminales axónicos serotoninérgicos de ésta y frena la liberación de serotonina.

Tipos de interacciones noradrenérgicas con la serotonina:

• Inhibitorias:

  • Interacciones axoaxónicas (axones noradrenérgicos con terminales axónicos serotoninérgicos)

  • Heteorreceptores alfa 2 inhibidores (retroalimentación negativa). “Frenos”.

• Excitatorias:

  • Interacciones axodendríticas (axones noradrenérgicos con cuerpos celulares y dendritas serotoninérgicas)

  • Receptores alfa 1 excitatorios (retroalimentación positiva). “Aceleradores”.

Juntando todas esas vías y funciones, un hipotético síndrome de deficiencia de serotonina podría incluir:

Síndrome de deficiencia de serotonina:

• Estado de ánimo deprimido

• Ansiedad

• Pánico

• Fobia

• Obsesiones y compulsiones

• Ansia de comer, bulimia.

Los antidepresivos clásicos y la hipótesis monoaminérgica

Los primeros antidepresivos que se descubrieron provenían de dos clases de agentes: los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO (que destruyen el enzima MAO, que destruye los neurotransmisores monoaminégicos. Cuando los antidepresivos tricíclicos bloquean el transporte de NE, aumentan la disponibilidad de NE en la sinapsis, ya que la bomba “aspiradora” de recaptación no puede seguir barriendo a la NE fuera de la sinapsis. De forma similar, cuando los antidepresivos tricíclicos bloquean la bomba de DA o la bomba de 5HT, aumentan la disponibilidad sináptica de DA o de 5TH, respectivamente, mediante el mismo mecanismo. Cuando los IMAO bloquean la destrucción de NE, DA y 5HT, aumentan los niveles de estos neurotransmisores.

Desde que en la década de 1960 se reconoció que todos los antidepresivos clásicos aumentaban los niveles de NE, DA y 5TH de una manera u otra, surgió la idea de que inicialmente podría haber una deficiencia de uno u otro de esos neurotransmisores, también conocidos químicamente como monoaminas, en la depresión. Así nació la hipótesis monoaminérgica.

Lamentablemente, hasta la fecha este esfuerzo sólo ha producido resultados contradictorios y a veces confusos.

Entre los problemas que se han encontrado:

• Que los metabolitos de la NE son deficitarios en algunos pacientes con depresión, pero esto no es uniforme.

• Que el metabolito de la 5HT, (ácido 5-hidroxi-indolacético) está reducido en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes deprimidos. Sin embargo, tras un examen minucioso sólo algunos pacientes deprimidos tenían estos niveles bajos y tendían a ser aquellos con conductas impulsivas de carácter violento, pirómanos y personalidades fronterizas con conductas autodestructivas.

• La pauta temporal de los efectos de los antidepresivos en los neurotransmisores es muy distinta a la de esos mismos antidepresivos en el estado de ánimo. Es decir, los antidepresivos potencian las monoaminas de forma inmediata, pero presentan un retraso significativo en el inicio de sus acciones terapéuticas, que se produce de hecho, muchos días o semanas después de haber potenciado a las monoaminas.

Hipótesis de los receptores de neurotransmisores

La teoría de los receptores de neurotransmisores postula que hay algo que no funciona en los receptores de los principales neurotransmisores monoaminérgicos. Según esta teoría, una anomalía en los receptores para los neurotransmisores monoaminérgicos conduce a la depresión. Tal alteración en los receptores puede estar causada por un agotamiento de los neurotransmisores monoaminérgicos, por anomalías en los propios receptores o por algún problema con la transducción de la señal del mensaje del neurotransmisor desde el receptor a otros acontecimientos posteriores. El agotamiento de los neurotransmisores causa una regulación compensatoria al alza de los receptores postsinápticos de los neurotransmisores.

En general no existe evidencia directa de todo esto, pero los estudios post mortem muestran de forma coherente un incremento del número de receptores de serotonina-2 en el córtex frontal de pacientes que se han suicidado.

Hipótesis monoaminérgica de la expresión génica

Hasta ahora no existen evidencias claras y convincentes de que el déficit monoaminérgico explique la depresión; es decir, no hay un déficit monoaminérgico “real”. Asimismo, tampoco hay evidencias claras y convincentes de que los excesos o deficiencias de receptores monoaminérgicos expliquen la depresión; es decir, no existe ningún déficit seudomonoaminérgico debido al hecho de que las monoaminas estén presentes pero no los receptores monoaminérgicos. Por otra parte, existen evidencias crecientes de que, a pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y de sus receptores, estos sistemas no responden normalmente. Así, p.e., poner a prueba los receptores monoaminérgicos con fármacos que los estimulan puede llevar a una producción deficitaria de hormonas neuroendocrinas. También puede provocar cambios deficientes en las tasa de descarga neuronal, como se ha demostrado mediante la tomografía por emisión de positrones (TEP).

Tales observaciones han llevado a la idea de que la depresión puede ser un déficit seudomonoaminérgico debido a una deficiencia en la transducción de la señal del neurotransmisor monoaminérgico a su neurona postsináptica en presencia de cantidades normales de neurotransmisor y de receptor. Si hay una deficiencia de eventos moleculares que se derivan de la ocupación del receptor por el neurotransmisor, esto podría llevar a una deficiente respuesta celular y, por tanto, constituir una forma de déficit seudomonoaminérgico (es decir, el receptor y el neurotransmisor son normales, pero la transducción de la señal del neurotransmisor a su receptor tiene algún defecto).

Quizá se de una situación parecida en la depresión, debida a un supuesto problema en los eventos moleculares distales al receptor. Así, los sistemas de segundo mensajero que llevan a la formación de los factores de transcripción intracelular que controlan la regulación génica podrían constituir el sitio de funcionamiento deficitario de los sistemas monoaminérgicos.

Esta hipótesis sugiere alguna forma de deficiencia molecularmente mediatizada en las monoaminas, distal a las propias monoaminas y sus receptores, a pesar de los niveles aparentemente normales de monoaminas y del número de receptores monoaminérgicos.

Un mecanismo candidato que se ha propuesto como el sitio de un posible defecto en la transducción de la señal de los receptores monoaminérgicos es el gen específico del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, pero en condiciones de estrés el gen BDNF es reprimido, lo que lleva a la atrofia y a la posible apoptosis de las neuronas vulnerables del hipocampo, cuando se interrumpe el suministro de BDNF. Esto, a su vez, lleva a la depresión y a las consecuencias de los episodios depresivos repetidos, a saber, que cada vez hay más episodios y menor respuesta al tratamiento. Esta posibilidad de que el tamaño de las neuronas del hipocampo disminuya y su función se deteriore durante la depresión se ve confirmada por diversos estudios recientes basados en la tecnología de obtención de imágenes, que muestran una reducción del volumen cerebral de las estructuras afectadas.

Esto da pie a una hipótesis molecular y celular de la depresión coherente con un mecanismo distal al receptor de los neurotransmisores y que implica una anormalidad en la expresión génica. Así, la vulnerabilidad inducida por estrés disminuye la expresión de los genes que fabrican factores neurotróficos como el BDNF, fundamentales para la supervivencia y la función de neuronas clave.

Un corolario de esta hipótesis es que los antidepresivos actúan invirtiendo este proceso, haciendo que se activen los genes responsables de los factores neurotróficos.

Hipótesis neuroquininérgica de la disfunción emocional

Otra hipótesis para la fisiología de la depresión y otros estados de disfunción emocional se relaciona con las acciones de una clase relativamente nueva de neurotransmisores peptídicos, conocidos como neuroquininas o taquiquininas. Esta hipótesis se deriva de varias observaciones, bastante afortunadas, del hecho de que un antagonista de una de las neuroquininas, la sustancia P, pueda tener una acción antidepresiva.

Clásicamente se creía que la sustancia P,(se descubrió en los años 30, en extractos de cerebro e intestino y como se había preparado en forma de polvo se la denominó sustancia P), estaba implicada en la respuesta dolorosa, ya que esta se libera por las neuronas de los tejidos periféricos como respuesta a la inflamación y dolor “neurógenos”. Además, la sustancia P está presente en las espinales del dolor, lo que sugiere que quizá tenga un papel en el dolor mediado por el SNC. Por desgracia, hasta ahora los antagonistas de los receptores de la sustancia P se han mostrado incapaces de reducir la inflamación o el dolor neurógenos de muchos tipos en las pruebas con humanos.

Por otra parte, los indicios de que los antagonistas de la sustancia P podían, si no aliviar el dolor, sí mejorar el estado de ánimo en los pacientes con migraña, llevaron a realizar ensayos controlados de tales fármacos con pacientes con depresión. Aunque dichos ensayos se hallan todavía en sus inicios y no todos los estudios confirman los efectos antidepresivos de los antagonistas de la sustancia P, la posibilidad de que estos fármacos pudieran ser efectivos a la hora de reducir la angustia emocional ha desencadenado una carrera por encontrar antagonistas para los tres tipos conocidos de neuroquininas, (sustancia P y receptores NK-1, neuroquinina A y receptores NK-2 y neuroquinina B y receptores NK-3), con el fin de ver si podían tener acciones terapéuticas en una amplia variedad de trastornos psiquiátricos.

La sustancia P y las neuroquininas con ella relacionada están presentes en áreas del cerebro como la amígdala, que se creen fundamentales en la regulación de las emociones. También se hallan presentes en áreas del cerebro ricas en monoaminas, lo que sugiere un potencial papel regulador de las neuroquininas en los neurotransmisores monoaminérgicos, cuya importancia se conoce ya en numerosos trastornos psiquiátricos y en los mecanismos de acción de muchos fármacos psicotrópicos.

Así, los antagonistas de las tres neuroquininas importantes se hallan actualmente en fase de ensayo clínico para varios estados de disfunción emocional, incluyendo la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia.