Tipos de transmisión génica y conducta humana

Los rasgos de un organismo pueden estar determinados por un único gen, como es el caso del color de la flor del guisante o del albinismo, pero también pueden estarlo por varios genes como ocurre con la altura de una persona o su inteligencia, por poner unos ejemplos.

En el primer caso, se habla de herencia monogénica y en el segundo de herencia poligénica. Dado que Mendel trabajó con caracteres cuya herencia es monogénica, a este tipo de rasgos, dependientes de un solo gen, se les denomina también rasgos o caracteres mendelianos.

Con plantas o con animales podemos llevar a cabo determinados cruces para poner de manifiesto qué genes pueden estar involucrados en distintos rasgos fenotípicos, pero en la población humana, por razones obvias, la incidencia de un gen sobre determinados rasgos, ya sean normales o patológicos, físicos o conductuales, no se puede poner a prueba mediante cruces experimentales. Por ello se recurre al estudio del patrón de transmisión del carácter. Dicho patrón se establece a través de la información recogida de la familia en la que se detecta el carácter de interés. Esta información se suele resumir representándola en forma de lo que se denomina una genealogía o pedigrí (Fig. 2.30 B). En esta representación se recogen, mediante una serie de símbolos (Fig. 2.30 A), las relaciones de parentesco y la manifestación del rasgo estudiado del mayor número de miembros y generaciones de la familia.

Los patrones de transmisión de un carácter mendeliano, detectados a través de las genealogías, dependen de dos factores:

1. el tipo de cromosoma donde se halla el gen implicado, y
2. el tipo de expresión fenotípica de las variantes alélicas del gen.

Con respecto al primer punto, la localización puede ser autosómica, cuando el locus se halla en un autosoma (denominación que se da a cualquiera de los cromosomas que no sean los sexuales), o ligada a los cromosomas sexuales. En relación con la expresividad fenotípica, ésta puede ser diversa, pero en la mayoría de casos, se puede establecer una relación de dominancia/recesividad. Por tanto, según estos criterios, se establecen tres tipos de patrones de transmisión en la herencia monogénica: autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al sexo.

Transmisión Autosómica Dominante

El gen FOXP2 y el lenguaje

Tal vez el ejemplo más interesante de rasgo mendeliano humano de transmisión autosómica dominante sea el que se describió en 2001 en la familia KE. Muchos de los miembros de esta familia del reino unido presentaban una notable alteración en sus capacidades lingüísticas unida a dificultades motoras orofaciales que deterioran la articulación del lenguaje (dispraxia verbal). Lo notable es que, tal como se puede ver en el pedigrí de la Figura 2.31, este fenotipo es compatible con la acción de un alelo dominante.

Estudios moleculares complementarios demostraron que los individuos afectados, pero no los que no lo estaban, eran portadores de una mutación sin sentido del gen conocido como FOXP2 (es un gen como otros muchos que codifica un factor de trascripción). El hecho de que otras mutaciones observadas de este gen, concretamente una mutación puntual sin sentido en otra familia diferente, también ocasionara un fenotipo lingüístico similar, no deja duda acerca de la relación entre genotipo y fenotipo en este locus del gen FOXP2 (cromosoma 7q31). La importancia de este gen regulador es evidente por cuanto relaciona de una manera directa un rasgo específicamente humano y un gen, con lo que esto implica a la hora de explicar la evolución de nuestra especie. Es sumamente interesante notar que este gen FOXP2 no es privativo de la especie humana, dado que se halla también en el genoma de las aves y todos los mamíferos. Lo interesante en términos evolutivos (ver capítulo 4) es que sólo hay tres sustituciones de aminoácidos de la proteína que codifica este gen, que diferencien entre ratones y humanos, y sin embargo sólo 1 entre ratones y primates no humanos (v.g. chimpancé); esto implica dos cosas:

1. que se trata de un gen muy conservado filogenéticamente, es decir, sometido a selección estabiliza dora; y
2. que ha sufrido una evolución muy rápida muy tardíamente (según las estimaciones de los genetistas moleculares evolutivos, no hace más de 200.000 años; incluso, a pesar de que también los neandertales poseen la misma variante del gen FOXP2, existe una diferencia en un intrón que parece afectar a la regulación de la expresión de este gen, y explicar el específico desarrollo lingüístico de nuestra especie).

Si a esto añadimos que en la especie humana apenas hay variantes de este gen (polimorfismos) y las que hay son, como en el caso de la familia KE, muy negativas, no cabe duda de que nos hallamos ante un gen que ha sufrido una fuerte selección positiva en la especie humana: de hecho, no existen casos de homocigosis para el alelo de la familia KE.

Transmisión Autosómica Recesiva

En este tipo de transmisión sólo los homocigotos manifiestan el carácter y, por tanto, cada uno de sus progenitores debe tener en su genotipo al menos un alelo para ese locus. Los heterocigotos no manifiestan el rasgo, pero son portadores del alelo causante del mismo y, dependiendo del genotipo de su pareja, los descendientes tendrán diferentes probabilida des de presentar el carácter en cuestión (Fig. 2.32). Así, en las enfermedades causadas por alelos recesivos sólo los homocigotos las manifestarán. Dependiendo de la enfermedad, la capacidad reproductora de los afectados se podrá ver disminuida en mayor o menor grado. Sin embargo, incluso en el caso de que éstos no trasmitan el alelo a sus descendientes, permanecerá en la población a causa de los portadores, los heterocigotos, ya que el 50% de sus gametos transportará el alelo a la siguiente generación, con lo que será muy difícil su eliminación. Este tipo de alelos está asociado a familias en las que el alelo en cuestión se mantiene durante muchas generaciones sin que se manifieste la enfermedad en ningún miembro de la misma. Esto es debido a que los enlaces se realizan entre individuos no relacionados genéticamente, con lo cual es poco probable que ambos porten el alelo causante de la enfermedad. Sin embargo, cuando existe consanguinidad, esto es, cuando los enlaces se efectúan entre parientes, es decir, entre individuos genéticamente relacionados, las probabilidades de que ambos miembros de la pareja porten el alelo son mayores, aumentando también con ello la probabilidad de que los descendientes manifiesten la enfermedad: esta es una de las razones por las que la endogamia no es una buena estrategia reproductiva.

La Fenilcetonuria

La fenilcetonuria (PKU) es un ejemplo paradigmático de la relación entre genes y conducta, en este caso, de herencia autosómica recesiva. Los sujetos que padecen esta enfermedad sin recibir ningún tratamiento temprano tienen un CI de alrededor de 50 (el fenotipo conductual es, en este caso, la inteligencia medida por el CI o cociente intelectual). Esta discapacidad cognitiva se debe a un alelo recesivo de un gen ubicado en el cromosoma 12 y su explicación está en la acumulación de fenilalanina que, al cabo de varios días desde el nacimiento, empieza a ocasionar daños ce rebrales. Esta acumulación se debe a que estos niños no son capaces de metabolizar la fenilalanina a tirosina, porque la enzima fenilalanina-hidroxilasa -una proteína formada por 451 aminoácidos- que producen estos sujetos es defectuosa: en algunos casos se trata de una mutación puntual que hace que la enzima producida por estos pacientes tenga triptófano en la posición 408 en vez de arginina. El hecho de que la acumulación de fenilalanina sólo se produzca después del nacimiento se debe a que la fenilalanina fetal atraviesa la placenta y es metabolizada por la madre; por eso estos niños tienen un fenotipo normal al nacer, y es preciso realizar con ellos pruebas bioquímicas para saber si padecen la enfermedad: una dieta ca rente de fenilalanina mantenida hasta después de la adolescencia consigue que se puedan desarrollar normalmente, sin daño cerebral, evitándose el deterioro intelectual (uno de los principales efectos de la acumulación de fenilalanina en el cerebro es que altera el proceso de producción de mielina, ocasionando en última instancia desmielinización de las fibras nerviosas cerebrales).

La fenilcetonuria es una enfermedad recesiva porque los heterocigóticos producen los dos tipos de enzima, la defectuosa y la normal, la mitad de cada, pero afortunadamente, la fenilalanina-hidroxilasa normal es suficiente para metabolizar la fenilalanina lo suficientemente rápido como para que no ocurra acumulación ni daño cerebral. Sin embargo, son portadores porque portan una copia del alelo recesivo que pueden transmitir a sus descendientes con una probabilidad del 50%. La PKU se da en uno de cada 10.000 nacimientos y, en realidad, es probable que una de cada 50 personas sea portadora del alelo causante de la enfermedad.

Transmisión Ligada al Sexo

A diferencia de los autosomas, de los que cada descendiente recibe una copia de cada progenitor, los cromosomas sexuales, X e Y, se heredan de una manera especial: el cromosoma Y, cuya presencia determina el sexo masculino en mamíferos, sólo se trasmite de macho a macho; por su parte, el cromosoma X de los machos siempre procede de la madre. Además, hay que hacer notar que si bien el cromosoma Y contiene una cantidad ínfima de genes, el X contiene alrededor de 1000 genes y, dado que en lo que a los genes del cromosoma X se refiere, los machos son haploides (o hemicogóticos, al tener sólo una copia de cada gen del cromosoma X), es evidente que en ese caso no se puede hablar de dominancia o recesividad para los alelos de dichos genes (Fig. 2.33). En lo que respecta a las hembras, la cuestión es incluso más compleja porque, como veremos, uno de los dos cromosomas X está inactivado, pero sus tejidos son genéticamente mosaicos, en el sentido de que en unos grupos de células es el X recibido del padre el que está inactivado y en otros el X de la madre: obviamente, el fenotipo de las células dependerá en cada caso del X activo.

Existen varios ejemplos de enfermedades ligadas al cromosoma X de carácter recesivo (nótese que en este caso sólo se puede hablar de recesividad o dominancia para las hembras, que poseen dos cromosomas X, pero no para los machos). La ceguera para los colores (también llamada daltonismo) es uno de ellos. Su desigual incidencia en varones y mujeres, un 8% y un 0,04%, respectivamente, pone de manifiesto que se trata de un rasgo ligado al sexo. Esta patología está causada por la ausencia de un pigmento visual involucrado en la respuesta de los conos a determinadas longitudes de onda asociadas con la percepción del color. La consecuencia de ello es que las personas afectadas son incapaces de distinguir el color rojo (protanopo) o el verde (deuteranopo; Fig. 2.34).

La hemofilia A es otro ejemplo de enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. El alelo responsable de la enfermedad causa una deficiencia en el factor VIII que impide que la sangre coagule normalmente (Fig. 2.30).

El Síndrome de X Frágil

El llamado síndrome de X frágil es la segunda causa de discapacidad mental moderada en varones, sólo por detrás del síndrome de Down. Es dos veces más frecuente en varones que en mujeres (1 de cada 1250 varones por 1 de cada 2500 mujeres), cosa lógica si tenemos en cuenta que se trata de una alteración genética asociada al cromosoma X (se trata de una enfermedad genética ligada al sexo; sin embargo, las mujeres portadores tienden a presentar una cierta sintomatología, si bien menos severa…). Además de un CI moderadamente bajo, tres cuartas partes de los varones que presentan X frágil adoptan algunas conductas características: alteraciones de la expresión hablada (habla repetitiva y/o desorganizada), aversión a mantener la mirada, conducta autista…

Citológicamente, el síndrome de X frágil se manifiesta por una rotura o estrechamiento en la posición q27.3 (ver Fig. 2.27G) del cromosoma X. La causa de las alteraciones comportamentales parece ser la mutación de un gen que se expresa en el tejido cerebral. Esta mutación consiste en un aumento espectacular en el número de repeticiones del triplete CGG: mientras que en sujetos normales este triplete está repetido entre 6 y 54 veces, en sujetos que padecen el síndrome el número de repeticiones es de más de 200 veces (un número de repeticiones intermedio, entre 55 y 200, no ocasiona el síndrome, pero, al parecer, en este caso, la probabilidad de que el número de repeticiones aumente por mutación es muy grande). Esta excesiva repetición del triplete impide la trascripción del gen FMR-1, al parecer por hipermetilación (se sabe que la metilación del ADN es una forma de impedir la expresión de los genes). De hecho, algunos pacientes con síndrome de X frágil han sufrido una deleción de dicho gen. No se conoce todavía la proteína codificada por este gen, pero investigaciones realizadas en ratones en los que se bloquea el gen equivalente (lo que se describe con el nombre de knockout; el knockout es una de las muchas formas en que se puede aplicar la ingeniería genética; en este caso el resultado es una inactivación permanente del gen. Pero también se puede, mediante técnicas de recombinación de ADN, introducir genes nuevos en un individuo: lo que da como resultado un animal o una planta transgénicos) han demostrado que este gen participa en procesos de aprendizaje, dado que su paralización (el knockout) produce deterioro de aprendizaje en esos ratones.