Tipos de neurotransmisores

Actualmente se admite que existen cuatro grandes clases de neurotransmisores que difieren entre sí por sus propiedades químicas y sus efectos. Estas clases son: la acetilcolina, las aminas biógenas, los aminoácidos transmisores y los neuropéptidos.

La acetilcolina fue el primer neurotransmisor identificado y caracterizado, por lo que es quizás el mejor conocido. Se encuentra tanto en el SN central como en el SN periférico, es el neurotransmisor de la unión neuromuscular (sinapsis entre neuronas y fibras musculares), de las sinapsis que se establecen en los ganglios del SN autónomo, tanto del SN simpático como del parasimpático, así como de las sinapsis del SN parasimpático con sus células diana. Se sintetiza en mayor cantidad en algunos núcleos del encefálo anterior como los núcleos septales y los núcleos basales de Meynert, desde donde se envían proyecciones a todo el encéfalo. Normalmente, la acetilcolina se comporta como un neurotransmisor excitador pero también puede ejercer el efecto contrario, es decir, un efecto inhibidor. Ello depende de las proteínas receptoras a las que se une esta sustancia en la membrana postsináptica. Los receptores a los que se une la acetilcolina se denominan receptores colinérgicos, existiendo dos subtipos diferentes de estos receptores, los receptores muscarínicos y los receptores nicotínicos. Reciben estos nombres porque a ellos se unen, de forma selectiva, dos sustancias químicas que se encuentran en la naturaleza, la muscarina en la seta Amanita muscaria y la nicotina en la planta del tabaco. Estas sustancias han sido muy útiles para diferenciar estos receptores entre sí. La estructura molecular de estos receptores se conoce gracias al aislamiento, identificación y caracterización de los receptores colinérgicos en la raya marina Torpedo marmarota.

La caracterización bioquímica de los receptores colinérgicos ha permitido averiguar que estos receptores, al igual que otros receptores para neurotransmisores, están constituidos por una proteína con cinco subunidades (combinando cuatro cadenas diferentes según su estructura y su organización en el espacio: alfa, beta, gamma y delta) que, dispuestas convenientemente, forman el canaliónico que permite el paso de iones a través de la membrana. Del mismo modo que el calamar ha contribuido enormemente al conocimiento en profundidad de la neurofisiología de la comunicación eléctrica entre neuronas, otro organismo marino, el pez Torpedo, también ha hecho una aportación esencial al conocimiento de la neuroquímica (Figura 7.13).

Entre las aminas biógenas pueden distinguirse dos subclases: las catecolaminas y la serotonina. Las catecolaminas son tres: la dopamina, la noradrenalina (o norepinefrina) y la adrenalina (o epinefrina).

La dopamina (DA) se sintetiza fundamentalmente en los cuerpos neuronales del área tegmental ventral y de la sustancia negra, ambas situadas en el tronco del encéfalo. Desde estas regiones se envían proyecciones dopaminérgicas hacia diferentes partes del SN, principalmente hacia el encéfalo anterior.

La noradrenalina (NA) se sintetiza principalmente en el locus coeruleus, situado en el tronco del encéfalo, desde donde parten proyecciones noradrenérgicas que se distribuyen ampliamente por todo el encéfalo.

La adrenalina se sintetiza a partir de la noradrenalina en los botones terminales de las neuronas del SNC y también es sintetizada en la médula adrenal.

Por su parte, la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) se sintetiza fundamentalmente en los núcleos del rafe del tronco del encéfalo, desde donde se envían proyecciones serotoninérgicas a diversas regiones del SN central y la médula espinal.

Se conocen distintos subtipos de receptores de cada una de las aminas biógenas. Así, se conocen cinco subtipos diferentes de los receptores dopaminérgicos (D₁, D₂, D₃, D₄ y D₅), cinco de los noradrenérgicos (α₁, α₂, β₁, β₂, y β₃) y siete de los serotoninérgicos (5HT₁, 5HT₂, 5HT₃, 5HT₄, 5HT₅, 5HT₆ y 5HT₇). La mayoría de estos receptores son metabotrópicos.

Se piensa que las aminas biógenas desempeñan una importante función en la regulación de los estados afectivos y de la función cerebral. Así, los núcleos del rafe (núcleos serotoninérgicos) y el locus coeruleus (núcleo noradrenérgico) forman parte del sistema activador ascendente, el cual participa en la excitabilidad de la corteza cerebral y del encéfalo en general. Hay numerosas sustancias psicoactivas que alteran los niveles de estas aminas o modifican la actividad de los receptores a los que se unen. Es el caso, por ejemplo, de las drogas de abuso y de los fármacos empleados para el tratamiento de la depresión o de la esquizofrenia. Así, se sabe que algunos antidepresivos actúan sobre vías noradrenérgicas y serotoninérgicas, y que las drogas de abuso y los antipsicóticos afectan principalmente las vías dopaminérgicas. También se ha descrito la función de la dopamina en trastornos como la enfermedad de Parkinson, cuyos síntomas son debidos a un déficit de producción de dopamina en la sustancia negra.

Los aminoácidos transmisores son los principales neurotransmisores excitadores e inhibidores del SN. Estos neurotransmisores participan en la mayoría de las sinapsis del SN, a través de receptores ionotrópicos. Entre los aminoácidos excitadores se encuenran el glutamato y el aspartato, mientras que entre los inhibidores están el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la glicina.

Desde un punto de vista químico, estos cuatro aminoácidos son muy parecidos y se intetizan mediante diferentes reacciones químicas a partir del glutamato. El glutamato y la glicina son aminoácidos que se obtienen a partir de la glucosa y otros precursores. En cuanto aminoácidos, el glutamato, el aspartato y la glicina participan en numerosas funciones celulares, además de ser neurotransmisores. Solamente el aminoácido GABA es exclusivamente neurotransmisor. Se han descrito también diferentes subtipos de receptores para los aminoácidos transmisores. Por ejemplo, los principales receptores del GABA son los receptores GABA-A y GABA-B y los del glutamato son NMDA (N-metil D-aspartato) y AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil -4-isoxa-zolpropionato).

La activación de los receptores AMPA y, sobre todo, de NMDA de glutamato parece desempeñar una importante función en la mediación de procesos relacionados con la memoria y la muerte neuronal que se produce en algunas enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer. El número de conexiones sinápticas que se realizan con los aminoácidos transmisores sobrepasa con mucho a las de otros neurotransmisores. Así, en más de un 50% de todas los contactos sinápticos del encéfalo se libera glutamato y en más de un 25 % GABA. Ello da idea de la gran importancia que ambas sustancias tienen en la regulación del comportamiento.

Los neuropéptidos son neurotransmisores muy numerosos en el SN y se localizan en todos los circuitos nerviosos en mayor o menor grado. Su tamaño molecular es variable y están formados por cadenas de aminoácidos, cuya composición oscila entre 3 y 40 aminoácidos. Las funciones que desempeñan estos neuropéptidos son muy variadas. Así, por ejemplo, participan en la regulación de la ingesta de comida y de bebida, en el comportamiento sexual, en procesos de aprendizaje y memoria, en las respuestas del organismo a situaciones estresantes y en el control del dolor, como es el caso de los péptidos opioides y la sustancia P.

Un grupo muy importante de neuropéptidos está constituido por hormonas del sistema neuroendocrino y que, además de desempeñar diferentes funciones en el organismo, actúan como neurotransmisores en el SN. Los neuropéptidos se almacenan en vesículas y se unen a receptores específicos en las células diana que, en la mayoría de los casos, están acoplados a proteínas G. Muchos neuropéptidos coexisten en la misma neurona con otros neurotransmisores. Hasta el descubrimiento de esta colocalización, se pensaba que las neuronas liberaban solamente un tipo de neurotransmisor. Es decir, que una neurona dopaminérgica, por ejemplo, liberaría solamente dopamina y no noradrenalina. Obviamente, al coexistir diferentes neurotransmisores en un mismo terminal nervioso, todas ellas pueden ser liberadas, aunque quizás en proporciones diferentes. Diversas investigaciones han puesto de manifiesto que en algunos terminales nerviosos de la misma neurona puede predominar más la liberación de un neurotransmisor, mientras que en otros terminales se produce una mayor liberación del otro neurotransmisor o neuropéptido colocalizado con él.

En la década de los años 60 del pasado siglo XX se descubrió la existencia de los péptidos opioides endógenos que se unen a receptores específicos ampliamente distribuidos por todo el SNC. Existen diversos tipos de estos receptores opioides que están acoplados a proteínas G: son los denominados receptores µ (mu), δ (delta) y κ (kappa), así como ligandos endógenos que se unen con diferente afinidad a estos receptores: encefalinas, P-endorfina, dinorfina y endomorfinas, descubiertas más recientemente. Estos péptidos opioides están implicados en la regulación de una gran diversidad de conductas y funciones fisiológicas, lo que ha permitido entender los efectos producidos por los compuestos obtenidos del opio (Papaver somniferum), como la morfina o semisintéticos, como la heroína. Estos compuestos opiáceos exógenos son capaces de producir, entre otras acciones, depresión respiratoria, sedación, euforia, analgesia, hipotensión y trastornos gastrointestinales, al unirse a los receptores opioides. Se cree que el efecto reforzante producido por opiáceos como drogas de abuso está mediado principalmente por los receptores µen ciertas estructuras cerebrales.

Otro grupo de compuestos utilizados por las neuronas para comunicarse entre sí está constituido por algunos gases solubles como el óxido nítrico (NO) y el monóxido de carbono (CO). Estos compuestos se producen en las neuronas, aunque no son exclusivos de éstas y en su presencia se estimula la síntesis del segundo mensajero GMPc (guanosín monofosfato cíclico), que es análogo al AMPc. El NO y el CO atraviesan las membranas neuronales y se difunden por el espacio extracelular pudiendo alcanzar a grupos de neuronas vecinas y actuar sobre ellas sin que haya receptores definidos en sus membranas, por lo que también se les considera mensajeros transcelulares.

Se ha comprobado que el NO participa en una gran variedad de funciones en el organismo, como la dilatación de los vasos sanguíneos cerebrales, en las regiones cuyo metabolismo ha sido activado, el control de los músculos de la pared intestinal o la erección del pene. El NO parece también participar en los cambios neuroplásticos que subyacen a los procesos de aprendizaje y ha sido relacionado con algunas enfermedades neurodegenerativas. Dado que todas las funciones conocidas del NO se llevan a cabo a nivel intracelular, es considerado también un segundo mensajero.

En la década de los 90, se demostró la existencia del sistema cannabinoide endógeno, constituido por receptores específicos y por ligandos que se unen a estos receptores. Se han descrito dos tipos de receptores para cannabinoides que se denominan CB1 y CB2 con una diferente distribución en el organismo. Los receptores CB1 se localizan principalmente en el SNC, en los terminales nerviosos periféricos y diversos órganos internos como los testículos o el corazón. Aunque también se han localizado receptores CB2 en el SNC su presencia en él parece estar más restringida, encontrándose fundamentalmente en las células y tejidos relacionados con el sistema inmunitario. Estos receptores median los efectos producidos por compuestos cannabinoides extraídos de la planta Cannabis Sativa, como el Delta-9-Tetrahidrocannabinol (o THC), que se encuentra en preparados como la marihuana o el hachís.

El descubrimiento de receptores para cannabinoides sugirió la existencia de ligandos endógenos, conocidos con el nombre de endocannabinoides, capaces de unirse a ellos y desencadenar diversas respuestas fisiológicas. El primer endocannabinoide descrito es la anandamida (del sánscrito, ananda, que significa felicidad interior). Es un compuesto lipídico que se produce por la degradación enzimática de los lípidos de presentes en la membrana celular, se une de forma preferente a los receptores CB1 y su activación induce, entre otros efectos, la inhibición de la síntesis del segundo mensajero AMPc. Actualmente, se han descubierto otros compuestos endocannabinoides con estructuras químicas similares en algunos casos, pero no en otros, a la de la anandamida. Las investigaciones llevadas a cabo hasta la fecha ha revelado la importante función del sistema endocannabinoide endógeno en la regulación endocrina, la ingesta de comida y del balance energético corporal, en la modulación de la nocicepción, las conductas reproductoras, el estado emocional y en procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria.