Es el Sistema Nervioso Central un órgano inmunoprivilegiado?

Hasta no hace mucho tiempo se consideraba que en condiciones normales el SNC gozaba de un estatus de privilegio, era un sistema inmunoprivilegiado que se mantenía a salvo de las posibles agresiones del sistema inmune, ya que las células inmunitarias que viajan por el interior de los vasos sanguíneos cerebrales no pueden acceder y actuar en el tejido nervioso por la protección que establece la barrera hematoencefálica (BHE). Sin embargo, esta idea ha cambiado recientemente pues se ha comprobado que las células del sistema inmune (linfocitos, macrófagos, neutrófilos) se infiltran en el SNC desde la sangre más a menudo de lo que se pensaba y lo hacen cuando son reclutadas por algunas células gliales, concretamente por la microglía, reforzando así las labores de vigilancia y defensa que desempeñan estas células en el SNC.

En situaciones normales, la actividad inmune en el SNC está estrictamente controlada, siendo inhibida por el medio ambiente local, en particular por las neuronas fisiológicamente activas, para impedir que una reacción inmune pueda dañar el tejido nervioso. Sin embargo, la pérdida de neuronas o su falta de actividad vuelve a las áreas dañadas visibles a la acción de las células inmunitarias infiltrados desde la sangre. La infiltración en el SNC en un primer momento de macrófagos y neutrófilos, como parte de la respuesta inespecífica, es una reacción rápida y común a diversas lesiones causadas por inflamación, isquemia, traumatismos o neurotoxicidad. Ante una lesión o infección, al igual que ocurre en todos los tejidos corporales y el SNC no es una excepción, se desencadenan procesos inflamatorios en el tejido nervioso. Las situaciones que pone en peligro la homeostasis en el SNC inducen la activación de las células gliales (especialmente de la microglía, aunque también de los astrocitos), hecho comprobado en condiciones tan diversas como infecciones, crisis epilépticas, lesiones o trastornos autoinmunes.

La microglía desempeña funciones muy variadas, entre ellas, es capaz de detectar las microrroturas de la barrera hematoencefálica, eliminar las células muertas del tejido dañado por su capacidad fagocítica y promover la cicatrización de las lesionas al liberar potentes compuestos que estimulan su reparación, limitando así el daño tisular. Pero además desempeña otra función no menos importante, está especializada en la búsqueda y eliminación de agentes patógenos, actuando como una patrulla de vigilancia en constante deambulación por el tejido nervioso, como lo hacen las células inmunitarias por otros tejidos corporales. De hecho y aunque no se conoce con exactitud el mecanismo implicado, se piensa que la microglía proviene de monocitos procedentes del torrente sanguíneo que han entrado al SNC durante el desarrollo embrionario, diferenciándose posteriormente a microglía y conservando las características de los monocitos/macrófagos. Podría decirse que la microglía constituye una especie de préstamo del sistema inmune al SNC, que sigue manteniendo la capacidad para fagocitar agentes potencialmente nocivos o restos de tejido nervioso, como lo hacen sus homólogos en otros tejidos del organismo.

Además de poseer esta capacidad fagocítica y para atraer a las células inmunitarias presentes en la sangre, las células de la microglía actúan en el SNC como células presentadoras de antígenos (función que también cumplen los astrocitos), mostrando en su superficie celular fragmentos digeridos de moléculas extrañas que son presentados a los linfocitos T, desencadenando una respuesta inmune específica. Desde esta perspectiva podemos entender que el sistema inmunitario y las células gliales actúan de forma coordinada contribuyendo al mantenimiento de la homeostasis en el SNC, siendo principalmente la microglía la que ejerce un papel modulador de la función inmune. Dado que esta modulación afecta tanto a la respuesta específica como a la inespecífica, la microglía se ha revelado como un importante mediador entre el SN y el sistema inmune, reivindicando el puesto que merecidamente le corresponde.

Una vez activada, la microglía adopta diferentes formas celulares e interacciona con las células nerviosas de su entorno y con las células inmunitarias procedentes de la sangre liberando, entre otros compuestos, diversos tipos de citocinas. Estas sustancias se identificaron por primera vez en el sistema inmune, ya que son liberados por las células inmunitarias, pero posteriormente se han localizado en otros tejidos del organismo, incluido el SN. Ahora sabemos que las células de la microglía liberan citocinas con funciones muy variadas, algunas son potencialmente citotóxicas, con propiedades proinflamatorias, otras son por el contrario neuroprotectoras y anti inflamatorias, otras más permiten a las células inmunitarias de la sangre atravesar la BHE y migrar al lugar del tejido nervioso donde se ha producido la lesión. Puede considerarse, por tanto, que las diferentes citocinas liberadas por la microglía ejercen como mediadoras en la comunicación que las células gliales establecen entre sí y con las células inmunitarias reclutadas del torrente sanguíneo.

Teniendo en cuenta estos descubrimientos es lógico que también haya cambiado la perspectiva desde la que se contempla a la BHE, desde la anterior concepción estática como sistema de aislamiento del SNC a una visión más dinámica en la que, si bien es cierto que la BHE establece en principio una separación entre el SNC y el resto del organismo, dispone sin embargo de mecanismos mu y diversos para adaptarse a diferentes condiciones fisiológicas y patológicas, siendo capaz de responder a las sustancias inmunomoduladoras liberadas por las células del SNC y por las células inmunitarias infiltradas, y mostrando también ella misma la capacidad de secretar citocinas. De esta forma, la BHE transmitiría las señales que recibe desde el tejido nervioso hacia el exterior y viceversa, desempeñando un papel de intermediaria entre el SNC y el sistema inmune. Se piensa que diversas patologías del SNC podrían estar causadas por una disrupción de los mecanismos de la BHE que implicarían procesos inflamatorios, entre ellas, la esclerosis múltiple, las demencias vasculares, las enfermedades neurodegenerativas, el dolor crónico o la diabetes mellitus.

El hecho de que las células gliales (y otras células del SNC) liberen por un lado, citocinas neuroprotectoras y antiinflamatorias, y otras que son citotóxicas y proinflamatorias, puede determinar la supervivencia o muerte neuronal si se produce algún desequilibrio entre estos compuestos. En ciertas ocasiones, una respuesta inmunitaria moderada puede favorecer la activación de procesos neuroprotectores cuando se produce daño cerebral. Por el contrario, en una reacción inmunitaria duradera, incontrolada o exacerbada se liberan compuestos inflamatorios de forma continuada que pueden contribuir a la cronificación de la lesión, la progresión de la patología e incluso la muerte de neuronas y de células gliales sanas. Se ha descubierto, por ejemplo, la presencia de macrófagos en el SNC de pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer. En otras enfermedades, los linfocitos T infiltrados interaccionan con algunos componentes del tejido nervioso ocasionando su destrucción, como ocurre en la esclerosis múltiple. También en los trastornos psiquiátricos y en la adicción a diferentes drogas de abuso se han encontrado elevados niveles de marcadores de inflamación y alteraciones en la función inmune. Todos estos descubrimientos han cambiado la perspectiva desde la que se contemplan las enfermedades que aquejan al tejido nervioso, centrando un mayor foco de atención en la detección de disfunciones inmunes y su posible papel como factor etiológico en el desarrollo de las patologías que afectan al SNC. En el esclarecimiento de los mecanismos que alteran el equilibrio existente entre los compuestos indispensables para preservar la integridad de la función cerebral se encuentra la clave para entender estas patologías y sólo de ese entendimiento podrán emanar nuevas y esperanzadoras propuestas de tratamiento.