Cómo se regula la expresión génica

Cada célula del organismo se ha originado por mitosis sucesivas de una única célula, el cigoto. Como sabemos, la mitosis asegura un reparto completo y equitativo de la información genética. Por este motivo, todas las células de un individuo portan la misma información, tienen idénticos genes en sus núcleos.

Sin embargo, durante el desarrollo, de una forma ordenada y con mayor o menor intensidad a lo largo de la vida, las células alcanzan destinos distintos, se diferencian morfológica y fisiológicamente (diferenciación celular) formando diversos tipos de tejidos que, a su vez, adquieren conformaciones espaciales particulares dando origen a órganos y otras estructuras corporales (organogénesis y morfogénesis). Por otro lado, dentro de la célula ya diferenciada, el metabolismo celular varía continuamente a lo largo de su ciclo vital.

Distintas rutas de síntesis (anabolismo) o de degradación (catabolismo) se activan o desactivan en función de las necesidades puntuales que la célula deba satisfacer. Por ello, dependiendo del momento en que analicemos el contenido celular, encontraremos un tipo u otro de polipéptidos, porque la economía celular obliga a que la expresión génica no sea continua ni simultánea para todos los genes, sino que se activa sólo cuando los correspondientes polipéptidos se necesitan.

Todo ello pone de manifiesto que la expresión génica está regulada de forma precisa, tanto durante las sucesivas etapas del desarrollo del organismo, como a lo largo del ciclo vital celular. En función del alcance en el tiempo que tenga la regulación de la expresión génica, podemos distinguir una regulación a corto plazo y otra a largo plazo. La primera está relacionada, en general, con el metabolismo celular, y provoca cambios en el ADN que alteran de forma pasajera la expresión génica, mientras que la segunda lo está con el desarrollo del organismo y conduce a cambios en el ADN de la célula que conllevan el bloqueo permanente (aunque no irreversible) de la expresión de determinados genes (Fig. 2.24).

Regulación de la Expresión Génica a Corto Plazo

La regulación a corto plazo está relacionada con el control del metabolismo celular, y produce alteraciones pasajeras de la expresión génica. En este proceso está implicado un tipo especial de genes, los genes reguladores, que codifican la secuencia de las denominadas proteínas reguladoras o factores de transcripción: estas proteínas reguladoras pueden, o bien impedir, o bien inducir (activar), la expresión de los genes estructurales. Para ello se unen de forma selectiva a una región específica del ADN situada al inicio de los genes estructurales, la secuencia reguladora, impidiendo o facilitando la unión de la ARN polimerasa y, por tanto, la expresión del gen estructural. Las proteínas reguladoras se unen específicamente a esas regiones del ADN porque las estructuras tridimensionales de unas y otras son complementarias, encajando como una llave en una cerradura. En algunos casos, la conformación espacial adecuada para que la proteína pueda unirse a la secuencia reguladora depende de la interacción que establezca con otras moléculas denominadas correpresores e inductores.

Los correpresores son moléculas a las que necesitan acoplarse algunas proteínas reguladoras para adoptar la conformación espacial adecuada que les permita unirse a una secuencia reguladora concreta del ADN, e impedir (reprimir) la expresión de un gen. Cuando la proteína reguladora no está unida a ese correpresor, su conformación espacial no es la adecuada para interaccionar con el ADN e impedir la expresión génica (Fig. 2.25 A). Un caso especial de correpresores parece constituirlo el denominado ARN de interferencia (ARNi). C. Mello y A. Fire recibieron el Premio Nobel en 2006 por su descubrimiento. El ARNi bloquea la expresión de genes con una extraordinaria especificidad y se ha visto que desempeña una función esencial en la regulación del desarrollo y plasticidad neuronales, por lo que se está explorando su utilidad terapéutica en enfermedades neurodegenerativas como la corea de Huntington, el Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. El efecto represor del ARNi se ejerce principalmente por la acción conjunta de un ARN de doble hebra o ARNdh (como sabemos, el ARN suele ser monocatenario, es decir, con una sola hebra) y la formación de un complejo multiproteico que tiene como resultado final la inhibición del proceso de traducción del ARNm al que se haya acoplado el ARNdh. Este ARN de doble hebra es transcrito del ADN a partir de unos pequeños genes denominados microARN (miARN): evidentemene, estos genes no codifican proteínas. En el laboratorio se ha conseguido generar ARNdh sintéticos que se emplean hoy día rutinariamente para explorar posibles nuevas mejoras terapéuticas de patologías hasta ahora incurables, como las enfermedades neurodegenerativas citadas o el cáncer.

A diferencia de los correpresores, los inductores son moléculas que, al unirse a las proteínas reguladoras, hacen que éstas experimenten un cambio en su estructura tridimensional que les impide unirse al ADN, permitiendo (induciendo) con ello que el gen pueda ser transcrito. La separación del inductor de la proteína reguladora hace que la unión con el ADN se pueda establecer y con ello la represión de la expresión génica (Fig. 2.25 B). Tanto en procariotas como en eucariotas se ha descrito este tipo de procesos de regulación de la expresión génica.

El modelo del operón, propuesto en 1961 por Jacob y Monod, es un ejemplo sencillo que nos puede ayudar a entender este tipo de regulación de la expresión génica. En concreto, la de los genes de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la lactosa, denominados de forma genérica genes lac. La bacteria Escherichia coli puede utilizar como fuente de energía el disacárido lactosa. La enzima [3-galactosidasa se encarga de degradarla a glucosa y galactosa, bien directamente, bien transformando primero la lactosa en alolactosa (producto que, como luego veremos, es de gran importancia en la regulación de esta enzima). La cantidad de moléculas de esta enzima está relacionada directamente con la cantidad de lactosa en el medio. Así, el incremento de lactosa induce su síntesis a través del incremento en la expresión del gen estructural que codifica la secuencia de esa enzima, denominado lacZ (junto con la de otros genes que codifican la información de otras enzimas que intervienen indirectamente en esa degradación, los genes lacY y lacA). (Ver Fig. 2.26). Situado en las cercanías de estos genes lac, se encuentra el gen regulador, que codifica la secuencia de una proteína reguladora a la que, en este modelo, se le da el nombre de represor. Esta proteína reconoce y se une a la secuencia reguladora de ADN que se denominada operador, situada inmediatamente después del promotor de los genes lac (la región a la que se une la ARN polimerasa). La unión del represor al operador impide que la ARN polimerasa pueda acoplarse al ADN y, por lo tanto, que la transcripción de los genes lac se lleve a cabo. Cuando en el medio hay lactosa, las escasas ~-galactosidasas presentes en la célula la transforman en alolactosa. Esta molécula actúa como inductor de la transcripción de los genes lac, ya que se une al represor, provocando un cambio en su estructura tridimensional y, con ello, que se rompa su unión con el operador. Al quedar éste libre, la ARN polimerasa se puede acoplar al promotor y comenzar la transcripción de los genes lac. A medida que se degrade la lactosa desaparecerá el inductor, aparecerán represores libres que se unirán al operador y se bloqueará la transcripción de los genes lac. De esa forma la célula economiza recursos y energía, y sólo cuando haya lactosa se creará la maquinaria enzimática para el metabolismo de esta molécula.

Regulación de la Expresión Génica a Largo Plazo

Además de la regulación a corto plazo, donde la expresión de los genes se regula según las circunstancias y de una manera transitoria, existe la regulación a largo plazo. La diferenciación celular junto con la compleja organización pluricelular que da lugar a los distintos órganos del cuerpo y hace que éste adopte su forma tridimensional típica necesita de procesos regulatorios relativamente prolongados: regulación génica a largo plazo. Los mecanismos implicados no se conocen bien, aunque hay bastantes datos al respecto que apuntan a complejas interacciones entre diferentes grupos de genes y distintos tipos de moléculas durante el desarrollo embrionario. Entre estos genes se encuentran los denominados homeogenes, o genes homeobox, así llamados por tener en común una secuencia característica de 180 bases (que codifican una secuencia de 60 aminoácidos) en uno de sus extremos.

Las proteínas codificadas por estos genes regulan la expresión de genes que poseen elementos que responden a esta secuencia homeobox. Estos genes homeobox juegan un papel mu y importante en la diferenciación de las estructuras corporales, siguiendo además el plan estructurado en segmentos que se puede observar en todos los animales. Se encuentran en todos los animales, desde la mosca de la fruta al hombre. El desarrollo y diferenciación del sistema nervioso humano también depende de ellos, especialmente su desarrollo ordenado según un programa de regionalización rostrocaudal.

En la diferenciación celular están involucrados también otros mecanismos de in activación génica permanente, como la metilación y la condensación del ADN. La metilación del ADN es una reacción catalizada enzimáticamente mediante la cual se inserta un grupo metilo (-CH₃) en la base nitrogenada de los nucleótidos (sobre todo afecta a los de citosina). El lo provoca un cambio que impide la unión de la enzima ARN polimerasa y, por tanto, evita la transcripción del gen afectado. Otro mecanismo de regulación a largo plazo es la condensación del ADN, que impide que la ARN polimerasa pueda acceder a los respectivos promotores, existiendo una relación inversa entre el grado de condensación del ADN y el proceso de transcripción. La condensación afecta a grandes segmentos de ADN o a cromosomas enteros.

Tanto la metilación como la condensación, parecen estar implicadas en los procesos de diferenciación celular. Mediante estos mecanismos se consigue que cada tipo celular (neurona, glía, fibra muscular, etc.) exprese determinadas propiedades, justo aquellas que están relacionadas con los genes que no han sido metilados o condensados. Estos procesos suelen suceder en las primeras etapas del desarrollo y una vez que se han producido, tanto las zonas metiladas, como las altamente condensadas, se heredan a través de la mitosis. Es una de las causas de que, una vez diferenciada una célula, sus descendientes sigan perteneciendo al mismo tipo celular.

Aunque los factores que hemos descrito en relación la regulación a corto plazo de la expresión génica en su día fueron conceptualizados como factores epigenéticos, hoy en día el término epigenética hace referencia especialmente a factores heredables, bien que de tipo más o menos transitorio, en los que no se dan cambios en el ADN: en realidad son cambios que pueden pasarse a la siguiente generación y que tienen que ver con mecanismos a largo plazo de regulación de la expíesión génica. Los casos más paradigmáticos son la inactivación del cromosoma X y el fenómeno de impronta que veremos al tratar aspectos relacionados con las bases genéticas de algunos trastornos conductuales.