Potenciales postsinápticos excitadores e inhibidores. La integración neural

Una vez que el neurotransmisor ha sido liberado desde los botones terminales se difunde por la hendidura sináptica hasta alcanzar la membrana postsináptica, donde se une a receptores específicos. Esta unión produce la activación de los receptores que, a su vez, puede producir diferentes efectos en la neurona postsináptica. Entre ellos se encuentra la apertura de canales iónicos con el consiguiente cambio en la permeabilidad de la membrana a los diferentes iones. La apertura de estos canales iónicos permite el paso de corrientes iónicas a través de la membrana, produciendo cambios en el potencial de la membrana postsináptica. Estos cambios de potencial reciben el nombre de potenciales postsinápticos y pueden ser de diferente naturaleza. Si el potencial de membrana se vuelve menos negativo, es decir, se produce una despolarización, estos potenciales se denominan potenciales excitadores postsinápticos (PEP). Por ello se dice que los neurotransmisores que producen este tipo de cambios del potencial de membrana son excitadores y, por la misma razón, las sinapsis donde se liberan estos neurotransmisores son sinapsis excitadoras. Los potenciales excitadores postsinápticos no garantizan el disparo de un potencial de acción, sino que únicamente aumentan la probabilidad de que éste se produzca. Por el contrario, si el potencial de la membrana postsináptica se vuelve más negativo, es decir, se produce una hiperpolarización, los cambios de potencial reciben el nombre de potenciales inhibidores postsinápticos (PIP). Así, los neurotransmisores que producen este tipo de cambios del potencial de membrana ejercen un efecto inhibidor y las sinapsis en las que son liberados son sinapsis inhibidoras. Los potenciales inhibidores postsinápticos no evitan obligatoriamente la producción de un potencial de acción, sino que únicamente disminuyen la probabilidad de que éste se produzca.

El hecho de que se produzca un PEP o un PIP en la membrana postsináptica depende del tipo de canales iónicos que se abren en respuesta a la activación del receptor. Es decir, si la unión del neurotransmisor a sus receptores desencadena la apertura de cana les para iones Na⁺ o iones Ca2⁺, los potenciales postsinápticos serán despolarizaciones (PEP) de la membrana, puesto que estos cationes son empujados al interior celular por el gradiente electroquímico. Por el contrario, si los canales iónicos permiten el paso de iones K⁺ o iones Cl⁻, se producirán hiperpolarizaciones de la membrana postsináptica (PIP) al aumentar la diferencia de potencial entre el interior y el exterior celular, debido a que el gradiente electroquímico origina, en un caso, la salida de iones K⁺ y, en otro, la entrada de iones Cl⁻. Por ello, un mismo neurotransmisor puede producir PEP o PIP en la membrana postsináptica dependiendo de los receptores a los que se une y de los canales iónicos que se abran. Por ejemplo, el neurotransmisor acetilcolina ejerce un efecto excitador en la unión neuromuscular (sinapsis entre axones y fibras musculares, como veremos en un capítulo posterior) al unirse a un tipo de receptor que abre canales de Na⁺, mientras que su acción es inhibidora en el músculo cardíaco al abrir canales de K⁺.

En los canales iónicos controlados por neurotransmisores la activación del receptor conlleva la apertura directa del canal, dado que éste forma parte del propio receptor. Este tipo de receptores se llaman receptores ionotrópicos. En otros casos, la activación del receptor pone en marcha una serie de mecanismos que pueden abrir canales iónicos de forma indirecta mediante cambios bioquímicos en el metabolismo intracelular de la neurona postsináptica. Por el lo, este tipo de receptores reciben el nombre de receptores metabotrópicos y sus efectos están mediados por unas proteínas insertadas en la membrana celular denominadas proteínas G.

Con frecuencia, estas proteínas activan el metabolismo celular desencadenando una serie de reacciones bioquímicas en las que se producen moléculas mediadoras que reciben el nombre de segundos mensajeros (el primer mensajero es el neurotransmisor). Así, los neurotransmisores pueden causar cambios en el potencial de membrana de las neuronas postsinápticas bien mediante receptores ionotrópicos, abriendo canales iónicos directamente o bien mediante receptores metabotrópicos, cuya activación desencadena la producción de sistemas de segundos mensajeros que, entre otras funciones, pueden abrir los canales iónicos indirectamente (Fig. 7.11).

Existen también receptores presinápticos, también llamados autorreceptores, que están asociados igualmente a proteínas G. Estos receptores están en el terminal presináptico. La unión de los neurotransmisores a estos receptores se realiza después de que los neurotransmisores hayan actuado sobre la neurona postsináptica. Se piensa que la unión a los autorreceptores es un mecanismo de control de la síntesis del neurotransmisor que ha sido liberado. Así, se sabe que la unión del neurotransmisor a sus receptores presinápticos activa, a través de las proteínas G, a sistemas de segundos mensajeros como el del Adenosín Monofosfato cíclico (AMPc), el cual, mediante una serie de cambios bioquímicos en la neurona presináptica interrumpe o inhibe la síntesis del neurotransmisor. Esta es una forma, por ejemplo, de autorregular una excesiva excitación o una excesiva inhibición producida por un neurotransmisor (Figura 7.11).

El AMPc es uno de los sistemas de segundos mensajeros más conocidos, pero hay otros también muy importantes. Cuando la llegada de un neurotransmisor dado estimula a las proteínas G, éstas interactúan con la enzima adenilato ciclasa para formar AMP cíclico a partir del ATP y este AMPc activa a otras proteínas, llamadas quinasas que, a su vez, producen la fosforilación (adición de grupos fosfato) de numerosas moléculas intracelulares. La fosforilación es un mecanismo celular bastante común para activar e inactivar reacciones bioquímicas o para modificar la actividad de las proteínas. Así, el AMP cíclico y las qui nasas dependientes de AMP cíclico pueden tener efectos a varios niveles celulares, ya sea a nivel del núcleo, del citoplasma o de la membrana. En el núcleo, la transcripción génica puede alterarse por la activación del AMP cíclico. En el citoplasma, este segundo mensajero puede afectar a la síntesis de proteínas o la actividad de determinadas enzimas y, en la membrana, puede modificar el flujo de los iones, bien a través de los canales de la membrana dependientes de voltaje (especialmente la de los canales de calcio y potasio), de neurotransmisores o de las uniones hendidas de las sinapsis eléctricas.

Otro sistema de segundos mensajeros que se conoce bastante bien es el que implica la activación de una enzima de la membrana neuronal denominada fosfolipasa C. Esta enzima, igual que la adenilato ciclasa, se activa por proteínas G. La fosfolipasa C actúa sobre un fosfolípido específico de la bicapa lipídica de la membrana denominado fosfatidil inositol. Una vez que el neurotransmisor activa a la proteína G, el efecto de esta enzima es separar una parte del fosfolípido denominada inositol trifosfato y dejar libre otra parte del resto del lípido denominada diacilglicerol. Tanto el inositol trifosfato como el diacilglicerol actúan como segundos mensajeros. El diacilglicerol activa directamente una proteína quinasa específica denominada proteína quinasa C, pero el inositol trifosfato (IP) actúa de una manera más complicada. El inositol trifosfato libera calcio desde los acúmulos intracelulares en los que existe en el citoplasma y el calcio así liberado se une a una proteína denominada calmodulina.

El calcio se comporta en este caso como un segundo mensajero porque activa a la calmodulina para interactuar con qui nasas específicas que fosforilan a otros constituyentes celulares. Las personas que tienen trastorno bipolar y son tratadas con litio mejoran apreciablemente de la sintomatología maníaca que conlleva este tipo de depresión gracias a la activación que hace el litio del sistema del fosfatidil inositol.

Un tercer sistema de segundos mensajeros también importante es el del ácido araquidónico. La unión de ciertos neurotransmisores activa a otra fosfolipasa de la membrana distinta de la fosfolipasa C y que se denomina fosfolipasa A₂. Para la activación de esta enzima es también necesaria la presencia de una proteína G la cual, una vez estimulada, hace que se libere ácido araquidónico de la membrana celular. Este ácido se transforma después en una serie de metabolitos denominados eicosanoides gracias a la actuación de tres tipos de enzimas: las ciclooxigenasas; las lipooxigenasas y el citocromo P450) que modulan la transmisión sináptica. Se ha comprobado que una de las enzimas del grupo de las iipooxigenasas, ia 12-lipooxigenasa, es capaz de pasar a través de la membrana neuronal desde la dendrita de célula postsináptica, donde está presente, a dendritas vecinas e incluso al terminal de la neurona presináptica que liberó al neurotransmisor.

Así, tras la llegada del impulso nervioso, estas enzimas son capaces de modular transcelularmente la transmisión sináptica en las dendritas adyacentes y en la neurona presináptica actuando como mensajeros transcelulares retrógrados.

El descubrimiento de este tipo de mensajeros transcelulares tiene su importancia porque, igual que ocurre en las sinapsis eléctricas, en algunas sinapsis químicas tampoco la transmisión del mensaje nervioso se hace siempre de una manera unidireccional (del axón a la dendrita o al soma neural) ni se precisa la existencia de receptores postsinápticos claramente identificables.

Hay, por tanto, una gran variedad de posibilidades de efectuar modificaciones en la neurona postsináptica una vez recibido el mensaje nervioso y ello da idea de la enorme riqueza de recursos que tiene el SN para modular el comportamiento.

Los potenciales postsinápticos tomados individualmente son demasiados pequeños para producir un efecto apreciable sobre la neurona y únicamente aumentan o disminuyen la probabilidad de que se produzca un potencial de acción.

Sin embargo, cuando muchas de estas señales eléctricas tienen lugar en la membrana postsináptica, pueden producir cambios considerables en el potencial eléctrico de la neurona postsináptica y disparar un potencial de acción en el cono axónico (Fig 7.12). Esta región presenta el umbral de excitación más bajo de la neurona para la generación de potenciales de acción, debido a que en esta parte existe una alta concentración de canales de Na⁺ y K⁺ dependientes de voltaje respecto a otras zonas como el soma o las dendritas. Este hecho explica que las zonas de la membrana que corresponden a dendritas y soma celular sean, desde un punto de vista eléctrico no excitables, o dicho de otro modo, no son capaces de generar potenciales de acción.

Supongamos una neurona que recibe información en sus dendritas a través de varias sinapsis excitadoras, de forma que un flujo de iones Na⁺ entre en la célula despolarizando la membrana postsináptica dendrítica. La corriente eléctrica fluirá hacia el cuerpo neuronal hasta el cono axónico. Si la magnitud de la despolarización es suficiente para que el potencial de membrana del cono axónico llegue al umbral de excitación, se producirá un potencial de acción. Aunque la corriente fluya principalmente hacia el interior celular en cada contacto postsináptico, también puede fluir hacia afuera de la célula a través de áreas de la membrana que no son canales propiamente dichos pero sí zonas donde hay canales difusos que, posiblemente, participen en la permeabilidad natural que tienen las membranas neuronales a todo tipo de iones.

A causa de esta pérdida de corriente, aunque los potenciales postsinápticos son grandes en el sitio donde han sido generados, van decayendo progresivamente desde su punto de origen. Por ello decimos que los potenciales postsinápticos son potenciales locales, graduados o decrecientes, porque su magnitud disminuye gradualmente como disminuyen las ondas que se generan en un estanque cuando se tira una piedra, según se alejan del punto en que se originan. Este tipo de potenciales se propagan de forma pasiva según las propiedades de cable. Aunque su magnitud vaya disminuyendo según se propagan por la membrana del soma y las dendritas, muchos de estos potenciales locales alcanzan finalmente el cono axónico, produciéndose un proceso de integración de todas las señales, tanto excitadoras como inhibidoras que recibe el nombre de integración neural.

Por tanto, en el cono axónico la neurona integra toda la información recibida de otras neuronas para emitir o no una respuesta. Si la neurona responde, se genera un potencial de acción en el cono axónico que será conducido hasta los botones terminales, desencadenando la liberación de un neurotransmisor y la consiguiente transmisión de información a otras neuronas. Si la neurona no responde, es decir, no dispara un potencial de acción, es que su potencial de membrana se encuentra hiperpolarizado o no se ha despolarizado lo suficiente para alcanzar el umbral de excitación.

La integración neural consiste en un proceso de sumación de todos los potenciales locales que alcanzan el cono axónico, es decir, tanto de potenciales excitadores postsinápticos (PEPs) como de potenciales inhibidores postsinápticos (PIPs). Los PEPs despolarizan la membrana, es decir, llevan al potencial de membrana por encima del valor del potencial de reposo, mientras que los PIPs hiperpolarizan la membrana, situando el potencial de membrana por debajo del potencial de reposo. La figura 7.12B muestra el registro del potencial de membrana del cono axónico los cambios que éste experimenta cuando se producen PEPs y PIPs de forma simultánea. Puede observare que el potencial de reposo de esa neurona es aproximadamente de -70 mV.

Cuando se activan al mismo tiempo las sinapsis excitadoras (marcadas en el eje de abcisas con la palabra «Ex»), se producen de forma simultánea PEPs en diferentes partes del árbol dendrítico. Estos PEPs son conducidos de forma pasiva hasta el cono axónico. Si se registran con un microelectrodo os cambios de voltaje que experimenta la membrana del cono axónico, aparece una despolarización global de unos pocos milivoltios cuya magnitud es superior a cualquiera de los PEPs por separado. Este hecho se debe a que las despolarizaciones han sufrido un proceso de sumación.

Supongamos ahora que las sinapsis excitadoras siguen activas generando sucesivos PEPs an tes de que los primeros hayan desaparecido, como ocurre habituaimente con el transcurso del tiempo. En este caso también se produce un proceso de sumación, de forma que cuando se generan PEPs sucesivos éstos se suman, dando como resultado una magnitud de despolarización mayor que puede alcanzar el umbral de excitación y disparar un potencial de acción. De esta forma, el proceso de sumación tiene lugar simultáneamente en el plano espacial y en el plano temporal. Es decir, se produce una sumación de todos los potenciales locales que llegan al mismo lugar (sumación espacial) y al mismo tiempo (sumación temporal), como es bastante habitual en el SN.

Llegados a este punto podemos preguntarnos, ¿qué es lo que ocurre con las sinapsis inhibidoras? ¿Y qué ocurre si se activan al mismo tiempo sinapsis inhibidoras y excitadoras?

La activación de sinapsis inhibidoras origina PIPs, es decir, hiperpolarizaciones de la membrana postsináptica que también son conducidos de forma pasiva hasta el cono axónico. Estos potenciales locales también disminuyen con la distancia pero pueden todavía mantener una cierta magnitud cuando alcanzan el cono axónico.

En la figura 7.12B se representa también lo que ocurre cuando son activadas sinapsis inhibidoras (marcado en el eje de abscisas con la palabra «In»).

Los PIPs, al igual que los PEPs, son sumados cuando llegan al mismo tiempo y al mismo lugar en un proceso de sumación temporal y espacial, de forma que cuanto mayor sea la magnitud de la hiperpolarización resultante de la suma, más hiperpolarizado permanecerá el potencial de membrana del cono axónico, con lo que no podrá disparar un potencial de acción. Si se activan sinapsis excitadoras e inhibidoras al mismo tiempo, el proceso de sumación temporal y espacial afectará tanto a los PEPs como a los PIPs, de forma que se sumarán los cambios de potencial de membrana del mismo signo y se restarán los cambios de signo contrario.

Así, los efectos despolarizantes de los PEPs se oponen a los efectos hiperpolarizantes de los PIPs. Si el resultado neto de este proceso de sumación hace que el potencial de membrana del cono axónico quede por debajo del umbral de excitación, no se generará un potencial de acción, como puede observarse en la parte central del registro. Sin embargo, podría darse el caso de que, a pesar de la presencia de hiperpolarizaciones, la despolarización resultante del proceso de sumación sea suficiente para que el potencial de membrana alcance el umbral de excitación y pueda dispararse un potencial de acción. Así, es el resultado neto del proceso de sumación de todas las señales locales que llegan al cono axónico, el que determina si se producirá o no el disparo del potencial de acción.

¿Por qué se organiza la neurona de este modo, es decir, por qué no se generan potenciales de acción en los puntos de contacto sináptico donde se producen los potenciales locales?

Ello parece ser debido a que si los potenciales de acción se generaran a lo largo de las dendritas, los impulsos nerviosos podrían ser conducidos a través de las mismas y en diferentes direcciones, pudiendo ocurrir colisiones entre los impulsos nerviosos. Además, los períodos refractarios que siguen a la generación de un potencial de acción impedirían que esas zonas de las membranas pudieran volver a responder. Al final, el resultado global de la respuesta neuronal muy probablemente no sería un reflejo de la información que ha sido transmitida a través de esos contactos sinápticos. Por el contrario, si existe una zona concreta de la neurona especializada en la integración de todas estas señales, esa región puede responder de forma conjunta a las señales excitadoras e inhibidoras de una manera coherente.