Marcando el territorio del Sistema Nervioso: neurulación del embrión
La investigación del desarrollo del sistema nervioso (SN), en sus múltiples procesos, ha sido uno de los campos más activos de la neurociencia desde comienzos del s. XX, pero en las últimas décadas se han producido descubrimientos que han revolucionado principios asentados en las teorías clásicas del desarrollo.
El proceso de desarrollo que llevará a la organización de un SN funcional y maduro es complejo y comienza muy pronto en la vida embrionaria como expresión del programa genético que dirige la morfogénesis general del individuo. Sólo unas horas después de la formación del cigoto (48 h.) comienzan os procesos de activación de la expresión génica del propio embrión y se comienzan a producir las proteínas que dirigen su segmentación y desarrollo; el balance entre los procesos de expresión/represión/inacivación génica dirigirá en adelante la especificación de los distintos tipos celulares. El desarrollo del SN e inicia cuando algunas células del embrión quedan determinadas para formar tejido nervioso y aparecen las primeras estructuras neurales, en un proceso que implica múltiples interacciones en el tejido embrionario y la actuación de diversas señales. Al igual que la piel, el SN se desarrolla del ectodermo, una de las tres capas embrionarias al comienzo de la gestación. Las primeras estructuras neurales, si cabe más que otras del embrión, experimentan cambios constantes y en cada paso se van poniendo los cimientos de la organización del SN. Los procesos del desarrollo establecen la separación entre el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP), y a la vez, las interacciones que se establecen entre ellos para formar un SN unitario. Y la actuación de diversos factores en determinados periodos del desarrollo determina que se establezcan las distintas divisiones del SNC con las características morfológicas y funcionales que se han explicado.
Durante el desarrollo del SN se establece la diferenciación de las neuronas y las células gliales, las células se desplazan a su destino, se agrupan formando las distintas estructuras y se trazan las vías de comunicación que se establecen entre ellas, configurando los elementos básicos de su organización anatomofuncional. Este proceso se lleva a cabo en diversas fases durante las que el SN es una estructura extremadamente dinámica, con una gran capacidad de cambio. Cada fase del proceso requiere una gran precisión, con la actuación de diversos factores en periodos concretos, y de su correcta ejecución depende la organización y el funcionamiento posterior del SN.
El plan general del desarrollo del SN viene establecido en el acervo genético de la especie, pero la dotación genética de cada individuo y las interacciones que se establecen entre su dotación genética particular y el ambiente (interno y externo) en el que se desarrolla y se desenvuelve a lo largo de la vida (ontogenia) establecen diferencias que hacen que su SN sea único, diferencias que reflejan su identidad y son responsables de las capacidades y limitaciones de cada uno.
Marcando el territorio del Sistema Nervioso: Neurulación del Embrión
El proceso de morfogénesis del SN en el que adquiere la configuración característica de su especie comienza en el desarrollo embrionario temprano. En la especie humana, al inicio de la tercera semana el embrión tiene una forma aplanada de disco en el que se distinguen dos capas de células: hipoblasto y epiblasto. En éste último se encuentran las células madre embrionarias (CME) de las que derivarán todas las células del individuo. En ese periodo se produce la gastrulación, un proceso que se inicia al formarse una invaginación en la parte dorsal del disco embrionario -el nódulo y la línea primitiva- por la que se movilizan parte de las células del epiblasto y van ingresando al interior del disco (Fig. 9.1). Como consecuencia de esta movilización, a partir del epiblasto en la gastrulación se configura un disco con tres capas: una capa interna -el endodermo-, una capa externa -ectodermo-, y entre ambas una capa intermedia -el mesodermo- en el que se forma muy pronto la notocorda (notocorda-mesodermo) (prolongación mesodérmica precursora de la columna vertebral que define el eje céfalo-caudal y medio-lateral del embrión).
De estas tres capas derivan todas las estructuras del organismo (Fig. 9.1). Del ectodermo, derivan el SN y la epidermis con sus estructuras anejas (pelo, glándulas sudoríparas, etc).
El desarrollo del SN se inicia con la neurulación, un proceso que se produce como consecuencia de la gran interacción que se establece entre las capas embrionarias en la gastrulación. La secuencia de procesos que se sucede en la gastrulación sigue el mismo patrón en todos los vertebrados, lo que constituye en ejemplo evidente de convergencia evolutiva, y la utilización de otras especies para su investigación (Fig. 9.2) supuso a principios del siglo XX un avance de gran impacto para el conocimiento de los mecanismos que dirigen la neurulación del embrión, un proceso en el que queda determinado el tejido neural y se forman las estructuras neurales iniciales.
La neurulación comienza con la inducción neural del ectodermo, proceso que marca el territorio neural. Este proceso de inducción se dirige desde el mesodermo que forma la notocorda (notocorda-mesodermo).
Investigaciones ya clásicas en embriología (Fig. 9.2) demostraron a comienzos del siglo XX que esta zona constituye un organizador de las estructuras neurales en el desarrollo normal del embrión; y propusieron que provoca la inducción neural enviando señales inductoras al ectodermo que tiene por encima, lo que desencadena su diferenciación como neuroectodermo, es decir como tejido del que se originará el SN, y lo diferencia del ectodermo no-neural adyacente que se desarrolla como tejido epidérmico.
La primera acción del mesodermo sobre el ectodermo está dirigida por unas moléculas -las proteínas morfogenéticas óseas- que promueven su diferenciación como tejido epidérmico al mismo tiempo que inhiben activamente su determinación neural. La inhibición que producen es de tal naturaleza que para cambiar la diferenciación de las células ectodérmicas actúan señales que desencadenan la inducción neural de una parte del ectodermo. En las últimas décadas se han descubierto varias proteínas que se expresan en el notocorda-mesodermo y actúan como señales inductoras neurales, cuya acción consiste en neutralizar o bloquear las proteínas morfogenéticas óseas y promover la determinación neural induciendo la diferenciación del neuroectodermo (Fig. 9.2 5).
Seguidamente, en este proceso de interacción, el mesodermo promueve la proliferación de las células del neuroectodermo y se forma una placa neural gruesa en la superficie dorsal media del disco embrionario (Fig. 9.1) y comienza su regionalización. En este proceso se producen diferencias en la expresión génica entre diferentes regiones de la placa e intervienen diversas señales que les aportan identidad restringiéndolas para formar un determinado tejido nervioso (ver más adelante).
Una vez regionalizada, en un segundo paso de la neurulación, la placa neural entra en un proceso de transformación (Fig. 9.3). En la placa neural se forma el surco neural flanqueado por los pliegues neurales.
En el curso de unos días los pliegues se acercan y se van fusionando desde el centro hacia los extremos de la placa cerrando el surco y formando un tubo neural hueco. Al mismo tiempo, las partes externas de los pliegue neurales (que no se incorporan al tubo) se separan del ectodermo y se fusionan formando la cresta neural (Fig. 9.30) que queda inicialmente en la zona dorsal entre el tubo neural y el ectodermo, y después tendrá una posición lateral.
En condiciones normales, entre el día 28-31 embrionario (E) se completa la formación del tubo neural al cerrarse sus extremos -neuroporos rostral y caudal-. El cierre de los neuroporos es una fase muy importante del desarrollo del embrión. Si hay fallos en el cierre del neuroporo caudal se producen malformaciones en la médula espinal (espina bífida -bífidus/ partido) y estructuras adyacentes (meninges, vértebras, musculatura y piel) y su gravedad aumenta cuanto mayor es la región sin fusionar. Si el fallo se produce en el neuroporo rostral surgen malformaciones en el encéfalo (anencefalia) y en el cráneo, que queda escindido.
Estas alteraciones en el cierre del tubo neural pueden ser debidas a mutaciones genéticas o a la intervención de factores ambientales que alteran el proceso de inducción y/o fusión del tubo. Entre los factores ambientales maternos que alteran este proceso cabe mencionar el tratamiento con talidomida, la ingesta excesiva de alcohol o de vitamina A y la insuficiencia de ácido fálico (razón por la que a todas las mujeres embarazadas, incluso antes de estarlo si el embarazo ha sido programado, se les administra un tratamiento complementario de ácido fálico, sustancia que habitualmente ingerimos con las verduras, frutas y legumbres).