Los errores que nos matan y nos hacen evolucionar. La mutación

La larga historia de la vida demuestra claramente la capacidad del material genético para guardar y transmitir fielmente la información génica. Para ello, existe un complicado conjunto de sistemas encargados de asegurar la integridad de la molécula de ADN, con el fin de preservar la información hereditaria y reparar la mayor parte de las alteraciones que pueda experimentar. Sin embargo, la propia historia de la vida también pone de manifiesto que en ocasiones esos mecanismos fallan y en determinadas circunstancias, ese error de copia pasa a la generación siguiente: nos hallamos ante una mutación. Este término, introducido en 1901, por Hugo De Vries (1848-1935), hace referencia a cualquier cambio permanente en el material génico no debido a la segregación independiente de los cromosomas o a la recombinación que ocurre durante el proceso de meiosis. Una mutación es, pues, cualquier alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN, alteración que puede suponer simplemente, la inserción o deleción de un par de bases, o bien la sustitución de un par de bases por otro (mutaciones puntuales), pero también la inserción, deleción, sustitución o cambio de orientación de segmentos más o menos grandes de ADN del cromosoma. Las mutaciones se clasifican según diferentes criterios:

• Por sus causas:, espontáneas, por fallos en la copia del ADN (las citosinas metiladas al reaccionar con el agua pueden transformarse en timinas, de forma que si la maquinaria de corrección del ADN no lo detecta a tiempo, al replicarse la cadena, se insertará en ese punto la base complementaria de la timina (adenina), en vez de guanina habitual), o inducidas por agentes mutágenos, sustancias cancerígenas, radiaciones (rayos X, rayos gamma, ultravioleta), etc., que pueden romper o cambiar la estructura de las bases e inducir cambios en la secuencia de ADN.
• Por el tipo de células donde ocurre, somáticas o germinales; estas últimas son las que pueden pasar a la siguiente generación, es decir, las verdaderamente heredables, puesto que se ubican en el ADN de los gametos.
• Por el cromosoma donde tienen lugar pueden ser autosómicas o ligadas al cromosoma X (o al Y; ver Trasmisión Ligada al Sexo). A veces ocurre que segmentos grandes de ADN se intercambian entre los cromosomas (traslocaciones recíprocas), se insertan en otro cromosoma distinto del origin A₁ (inserción) tras haberse cortado del cromosoma original (deleción) (ver Fig. 2.27). También se considera mutación, en este caso genómica, el cambio en el número de cromosomas: aneuploidías por pérdida (monosomía) o ganancia (trisomía) de un cromosoma, y poliploidías, cuando hay más de dos copias de cada cromosoma en el genoma de un individuo.
• Pero vamos a dar especial importancia al tipo de cambio molecular que ocurre en el ADN. Según este criterio, las mutaciones se clasifican en puntuales o de sustitución de un único nucleótido, lo que da lugar a polimorfismo de un solo nucleótido (SNP por sus siglas en inglés; ver Fig. 2.28), y de marco (frameshift mutation) porque al insertarse o suprimirse, uno o varios, o muchos, pares de nucleótidos en la secuencia normal del ADN, se altera el patrón de lectura de tripletes. Son estas mutaciones, puntuales o de marco (y también las genómicas), las que pueden producir cambios en el fenotipo, a nivel bioquímico, fisiológico o conductual (al final habremos de explicar los fenotipos conductuales por los mecanismos biológicos subyacentes; ver Fig. 2.1). Puede ocurrir también, y es la forma en que pueden aparecer nuevos genes (las mutaciones no origina genes nuevos, sino variantes alélicas o alelos de los ya existentes), que un trozo completo de ADN se duplique, de forma que en un mismo cromosoma haya dos copias de un gen (dos loci de un mismo gen); durante el entrecruzamiento propio de la meiosis es frecuente que el intercambio de ADN entre los cromosomas no sea equilibrado, y que uno se quede con trozos de ADN sin a su vez donar la parte correspondiente al cromosoma homólogo.
• La clasificación más importante de las mutaciones creemos que debe ser, sin embargo, la basada en sus efectos fenotípicos. La vía más obvia por la que las mutaciones pueden afectar al fenotipo la podemos encontrar en la modificación de los tripletes, o de la secuencia de tripletes de los genes: esto puede dar lugar a una pérdida de función, bien porque la secuencia resultante tras la mutación no sea legible (no codifique nada), o porque la nueva proteína tenga poca o ninguna funcionalidad. Estas mutaciones de pérdida de función pueden ser recesivas o dominantes: serán dominantes cuando en heterocigosis el alelo normal no sea suficiente para permitir un adecuado funcionamiento, o bien, cuando el alelo mutado codifique una proteína que impide el funcionamiento apropiado del producto del alelo no mutado. También puede producirse una mutación con ganancia de función, si el producto del gen mutado es más activo en sus funciones o adquiere otras nuevas: esto podría ocurrir si el nuevo alelo codifica una proteína con diferente secuencia de aminoácidos. También podría ocurrir que la mutación afecte a las regiones reguladoras del gen, haciendo que se exprese en mayor medida de lo que lo hace el gen no mutado. Estas mutaciones con ganancia de función suelen ser dominantes. Cuando una mutación da lugar a la interrupción de un proceso biológico esencial para la vida, recibe el nombre de mutación letal (en realidad basta con que la mutación provoque esterilidad en el sujeto portador para que, en sentido evolutivo, dicha mutación sea letal).

Puesto que la mayor parte del ADN no forma parte de los genes, la mayoría de las mutaciones son neutras; igualmente serán neutras si no alteran la estructura de la proteína o los niveles de expresión del gen: cuando el triplete alterado por una mutación puntual da lugar en la proteína al mismo aminoácido original se habla de sustitución silenciosa o sinónima.

Las mutaciones generan la variabilid ad necesaria para que, como veremos en capítulos posteriores, la selección natural pueda actuar. Ocurren al azar en el sentido de que no puede saberse por qué ocurren en un punto de la cadena y no en otro. Lo cierto es que en humanos las mutaciones puntuales ocurren con una tasa de 1,20 X 10⁻⁸ por base y generación, lo que viene a equivaler a un cambio por cada 100 millones de bases: esto es importante porque al ser tan baja la tasa de mutación, cuando dos individuos presentan coincidencias lo más probable es que deba a que comparten parentesco genético. Sin embargo, y por paradójico que parezca, el número de polimorfismos de un solo nucleótido encontrado en los genomas humanos secuenciados es de 3-4 millones; de hecho esto representa uno por cada 1000-1200 bases (claro que estos polimorfismos son resultado de la acumulación de mutaciones puntuales a lo largo de toda la evolución humana). No tan paradójicamente, los SNP son mucho más frecuentes en los intrones (segmentos de ADN que no se traducen a proteínas) que en los exones.