Interacciones entre el Sistema Nervioso, el Sistema Endocrino y el Sistema Inmune
Entre las células inmunitarias y las células gliales se establecen complejas interacciones que hacen posible que el organismo pueda desencadenar de forma integrada diferentes tipos de respuestas frente a los agentes extraños.
El sistema inmune no es un sistema independiente que funcione de manera totalmente autónoma, sino que forma parte de un sistema integrado de defensa, junto con el SN y el sistema endocrino, que garantiza el mantenimiento de la homeostasis. Así, se ha comprobado que el SN y el sistema endocrino pueden modular la actividad del sistema inmune y que, a la inversa, el sistema inmune también puede alterar la actividad nerviosa y endocrina, existiendo diversos mecanismos mediadores de esta interacción bidireccional.
El Sistema Nervioso y el Sistema Endocrino como Moduladores de la Función Inmune
Uno de los primeros enfoques utilizados para aclarar la posible relación entre el SN y el sistema inmune consistió en comprobar si las lesiones en diferentes regiones del SN producían alteraciones de la función inmune. Algunos de estos estudios observaron que la lesión en diversas áreas del hipotálamo, en la amígdala y en el hipocampo, modificaban la actividad inmune en animales de experimentación.
El hecho de que las lesiones en el hipotálamo, principal centro regulador del sistema endocrino, produjeran alteraciones de la función inmune, sugirió también una posible relación entre el sistema endocrino y el inmune. Otros trabajos pioneros en este campo plantearon, por otro lado, la existencia de interacciones entre el SN autónomo y el sistema inmune. Hoy se sabe que el sistema neuroendocrino es capaz de modular la actividad del sistema inmune mediante diversos mecanismos que implican la liberación de neurotransmisores, hormonas y neuropéptidos. Entre estos mecanismos cabe destacar la liberación de neurotransmisores por parte del SN autónomo y la liberación de hormonas por parte del sistema endocrino.
Durante los años 80 se descubrió la existencia de fibras nerviosas simpáticas en los órganos linfoides, describiéndose una vía de comunicación entre el SN y el sistema inmune mediada por el SN autónomo.
Las inervaciones simpáticas de los tejidos linfoides se forman tempranamente en el curso del desarrollo y parecen disminuir en el otro extremo del ciclo vital.
Tanto los órganos linfoides primarios -médula ósea y timo- como los secundarios -bazo, ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides-, están inervados por fibras nerviosas simpáticas noradrenérgicas (fibras postganglionares) que establecen contactos sinápticos con las células inmunitarias localizadas en estos órganos.
Además, diversas células del sistema inmune (como los linfocitos, monocitos/ macrófagos y granulocitos) poseen receptores noradrenérgicos, por lo que los componentes básicos (terminales nerviosos y receptores) de esta vía de comunicación han sido claramente identificados.
Mucho más recientemente se ha descubierto la existencia de otra vía de comunicación entre el SN y el sistema inmune, mediada por el sistema parasimpático, lo que ha acrecentado el interés por el papel que este sistema podría desempeñar en la regulación de la función inmune. Esta vía se conoce como vía antiinflamatoria colinérgica y en ella está implicado el nervio vago (X par craneal), cuyas ramificaciones se distribuyen ampliamente por el interior del cuerpo alcanzando una gran diversidad de órganos. Está formado mayoritariamente por fibras aferentes (80%) que envían información al SNC sobre el estado de los órganos internos, pero también contiene fibras eferentes (20%) que liberan acetilcolina (ACh) sobre sus órganos diana.
Diversos estudios han planteado que la activación de estas fibras eferentes ejerce efectos antiinflamatorios. Se sabía con anterioridad que las células inmunitarias también presentaban receptores colinérgicos (tanto muscarínicos como nicotínicos), pero se ignoraba cuál podría ser su función. De hecho, se ha sugerido la existencia del denominado «reflejo inflamatorio»: las fibras aferentes vagales informarían al SNC de los cambios internos que podrían comprometer la homeostasis y el SNC respondería activando esta vía colinérgica anti inflamatoria. En este reflejo probablemente también están implicadas las estructuras encefálicas que a nivel central controlan e! eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y el SN simpático. Esta vía antiinflamatoria constituye un eficiente sistema seleccionado a lo largo de la evolución para evitar que un descontrol de los procesos inflamatorios pueda poner en peligro la homeostasis.
Además de la vía de comunicación mediada por el SN autónomo (simpático y parasimpático), el sistema neuroendocrino es capaz de modular la actividad del sistema inmune mediante otra vía mediada por la liberación de hormonas. Numerosos trabajos han puesto de manifiesto la actividad inmunomoduladora de las hormonas producidas en el SN central (hipotálamo), así como por distintas glándulas del sistema endocrino como la hipófisis, las glándulas suprarrenales, la glándula pineal, la glándula tiroides, las gónadas y el timo. Las neurohormonas y las hormonas liberadas por las diferentes glándulas llegan a través de la sangre a los tejidos y órganos del cuerpo, incluidos los tejidos linfoides. En la superficie de las células inmunitarias se han descubierto receptores para diferentes hormonas, entre las que se encuentran la ACTH, las hormonas tiroideas, la hormona del crecimiento (GH), la prolactina (PRL), las hormonas esteroideas (esteroides sexuales y corticosteroides), algunas catecolaminas y varios factores liberadores hipotalámicos.
La interacción entre las hormonas y sus receptores en las células inmunitarias puede modular la función inmune alterando la actividad celular (mediante la formación de segundos mensajeros como el AMPc y el GMPc) y la producción de citocinas en el curso de las respuestas del sistema inmune.
De forma general, algunas hormonas parecen estimular la función inmune, como la GH o la PRL, mientras que otras, como los glucocorticoides, la ACTH o la NA pueden ejercer efectos opuestos dependiendo de los niveles en que se encuentren en el organismo: efectos activadores con niveles bajos y efectos inmunosupresores si los niveles son elevados y continuados.
El SN es capaz de influir sobre el sistema inmune mediante la liberación de los neurotransmisores del SN autónomo y de las hormonas del sistema endocrino, y en particular se considera que la comunicación existente entre el SN simpático y el eje hipotalámo-hipófisis-adrenal (HHA) es fundamental para regular la función inmune. Sin embargo, éstas no parecen ser las únicas vías posibles, pues también se han localizado receptores para otros neurotransmisores en las células inmunitarias, entre los que se encuentran la serotonina (5-HT) y la dopamina (DA). Las interacciones entre los neurotransmisores y las células inmunitarias son muy complejas, pues los neurotransmisores pueden actuar no sólo de forma directa sobre ellas, sino también liberando, a su vez, moléculas que actúen de intermediarias entre los terminales nerviosos y las células inmunitarias.
Por otro lado, también se ha planteado que el SN podría modular la función inmune mediante la liberación de neuropéptidos. Se ha descubierto la presencia de péptidos, de fibras nerviosas que liberan péptidos y de receptores para estas sustancias en algunos órganos linfoides. Entre estas sustancias cabe destacar a los péptidos opioides endógenos, como las encefalinas y las endorfinas, local izándose receptores para estas sustancias en diferentes co mponentes del sistema inmune (ej. linfocitos, monocitos, granulocitos y sistema del complemento).
Los péptidos opioides endógenos parecen modular la función inmune de diferentes maneras y dependiendo de diversos factores, pudiendo producir una estimulación de la función inmune o el efecto contrario, es decir, inmunosupresión, por ejemplo, las encefalinas parecen ejercer un papel estimulador a dosis bajas y un efecto inmunosupresor a dosis altas. Importantes células inmunitarias (como los macrófagos, los linfocitos y las células asesinas) son muy sensibles a la acción de este tipo de compuestos, pues se ha comprobado que la administración de sustancias opiáceas puede afectar la actividad inmune desencadenando, mediante su efecto en el SN central, diversos mecanismos inmunosupresores.
Conocida la relación entre los péptidos opioides y el sistema inmune, es más fácil entender los estados de inmunosupresión y la susceptibilidad a las infecciones observados en sujetos adictos a opiáceos como la morfina o la heroína.
El Sistema Inmune como Modulador de la Actividad Nerviosa y Hormonal
A mediados de la década de los años 70 del pasado siglo se comprobó que la activación de la respuesta inmune mediante la presentación de diversos antígenos, producía cambios en el SN central y en el sistema endocrino, lo que sugirió la existencia de una vía de comunicac1on procedente del sistema inmune mediante la que el SN era capaz de recibir y, por tanto, responder a las señales emitidas por un sistema inmune activo. No es de extrañar que la activación del sistema inmune por la presencia de agentes extraños sea comunicada al SN para que éste pueda coordinar las respuestas metabólicas, endocrinas y conductuales necesarias para restaurar la homeostasis que el microorganismo ha puesto en peligro.
A este respecto, se considera que el hipotálamo es el centro encefálico esencial en la comunicación que se establece entre el sistema inmune, el SN y el sistema endocrino, integrando las respuestas emitidas por todos estos sistemas. El hipotálamo es un centro fundamental en la coordinación de los sistemas efectores, fundamentalmente del SN autónomo y del sistema endocrino, que entre otras funciones garantiza la homeostasis del organismo.
En el curso de las respuestas desencadenadas por el sistema inmune, las células inmunitarias liberan diversas sustancias químicas cuya función es regular las interacciones que tienen lugar entre el las para actuar de forma coordinada. Estas sustancias se denominan, en función de su procedencia, interleucinas si son liberadas por los leucocitos, linfocinas si son liberadas por los linfocitos o monocinas si son liberadas por los monocitos/macrófagos. Inicialmente se pensó que estas sustancias estaban únicamente implicadas en el control de los procesos inmunológicos. Sin embargo, al comprobarse que también eran liberadas por otros tejidos del organismo, incluido el SN, recibieron el nombre más genérico de citocinas (Tabla 14.3). Actualmente se sabe que coordinan y regulan casi todos los procesos fisiológicos, y que están también implicadas en la modulación de una gran variedad de conductas y procesos psicológicos y patológicos.
Se ha comprobado reiteradamente que las citocinas son capaces de alterar la actividad nerviosa y hormonal. De hecho, se considera que son los principales mensajeros químicos liberados por el sistema inmune para transmitir al SN y al sistema endocrino información relevante sobre el estado inmune en que se encuentra el organismo, afectando a complejos circuitos neurales implicados en la regulación de funciones fisiológicas esenciales y de diversos aspectos de la conducta. Al tratarse de moléculas de gran tamaño, no atraviesan libremente la BHE y, sin embargo, se ha co mprobado su presencia en el tejido nervioso.
Hasta el momento se sabe que la información transmitida por las citocinas alcanza el SNC principalmente mediante tres vías de comunicación: humoral, neural y celular (Fig. 14.12).
La vía humoral permite el acceso de las citocinas al tejido nervioso a través del plexo coroide y de los órganos circunventriculares desprovistos de BHE, o bien, en las regiones protegidas por la BHE, mediante proteínas transportadoras que las introducen en el tejido nervioso. Una vez allí, pueden activar la liberación de segundos mensajeros que alcanzarían estructuras encefálicas específicas.
Mediante la vía neural, las citocinas liberadas por las células inmunitarias activarían las fibras aferentes del nervio vago (aferencias viscerales procedentes de los órganos internos, entre los que se encuentran los tejidos linfoides), transmitiendo la información al núcleo del tracto solitario y al área postrema del bulbo raquídeo.
La vía celular estaría mediada por la microglía, que sería activada por las citocinas procedentes del sistema inmune y que, a su vez, mediante la secreción de otras citocinas, promovería el reclutamiento e infiltración en el SNC de las células inmunitarias presentes en la sangre. La activación de estas vías de comunicación tan heterogéneas por parte de las citocinas liberadas por las células inmunitarias parece mediar de forma diferencial los efectos tan variados que estos compuestos ejercen sobre el SNC y la conducta.
Sin embargo, para que las citocinas puedan afectar la actividad nerviosa y hormonal es necesaria la presencia de receptores de citocinas en el SN y el sistema endocrino, y esto es precisamente lo que se ha descubierto: estos receptores se encuentran ampliamente distribuidos en diferentes núcleos y estructuras encefálicas, tanto en neuronas como en células gliales, así como en células secretoras de hormonas.
A través de estos receptores, las citocinas son capaces de alterar los niveles de neurotransmisores y de hormonas, tanto a nivel central (hipotálamo) como por su acción directa en diversas glándulas, lo que nos ayuda a comprender mejor el potente efecto que estos compuestos ejercen sobre la actividad nerviosa y hormonal, particularmente en la activación del eje HHA. Se ha comprobado que estos compuestos pueden afectar a sistemas de neurotransmisores que son clave en la regulación de conductas muy diversas y que se encuentran alterados en diversos trastornos psicopatológicos, disminuyendo a través de diversos mecanismos los niveles cerebrales de diversos neurotransmisores: por ejemplo, aumentan la expres1on de las proteínas transportadoras de serotonina (5 -HT), noradrenalina (NA) y dopamina (DA), disminuyen la síntesis de 5-HT, disminuyen el tono gabaérgico, aumentan la actividad de la enzima de degradación de la acetilcolina (ACh).
En la última década también se ha ido incrementando el interés por conocer el efecto de las citocinas sobre los circuitos nerviosos mediados por el neurotransmisor excitatorio glutamato, dada su posible implicación en algunos trastornos psiquiátricos (depresión, esquizofrenia) y enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer). Las citocinas aumentan los niveles cerebrales de glutamato (aumentando su liberación por parte de la glía y disminuyendo los niveles de la proteína transportadora), desencadenando procesos de excitotoxicidad y reduciendo, además, la producción de factores tróficos o de crecimiento nervioso. Ambos efectos podrían estar contribuyendo a la pérdida de células gliales (o ligondendrocitos y astrocitos) en diversas regiones encefálicas relacionadas con los trastornos del estado de ánimo (áreas de la corteza prefrontal y amígdala), hecho que constituye una de las alteraciones morfológicas más relevantes y constatadas en depresión mayor.
Dado que uno de los efectos comunes a muchas citocinas es la estimulación del eje HHA, con el consiguiente aumento de los niveles de CRH, ACTH y corticosteroides, y puesto que estas hormonas pueden producir un efecto inmunosupresor, se ha planteado que la activación de este eje podría constituir un mecanismo de control de la función inmune por parte del SN, que disminuiría una excesiva activación si ésta pudiera llegar a ser dañina y pusiera en peligro la homeostasis.
Por otro lado, en la década de los 80 del pasado siglo se descubrió que las células del sistema inmune no sólo liberaban citocinas sino también péptidos, hormonas y neurotransmisores, entre los que se encuentran los péptidos opioides endógenos, la ACTH, la sustancia P, 5-HT, NA y ACh, que hasta entonces se pensaba que eran sustancias exclusivas del sistema neuroendocrino. Todos estos compuestos pueden constituir otra vía de comunicación por la que el sistema inmune podría modular la actividad del SN ce ntral, del SN autónomo y del sistema endocrino, utilizando el mismo lenguaje químico, y que se sumaría a la vía principal mediada por las citocinas.
En la Figura 14.12 se representan las principales vías de comunicación mediante las que el SN y el sistema endocrino pueden afectar a la función inmune, y aquellas por las que el sistema inmune podría alterar la actividad nerviosa y hormonal.