Genética cuantitativa y heredabilidad

Hay un aspecto sobre el que hasta ahora no hemos dirigido nuestra atención, pero que es esencial cuando se quiere explicar la conducta: la variabilidad genética, con ser muy importante, no explica todas las diferencias que se observan en las poblaciones; el otro gran factor explicativo es el ambiente; ya Galton se servía de los términos latinos natura y nurtura para referirse a los genes y al ambiente respectivamente, como factores que intervienen conjuntamente en la determinación de los rasgos cuantitativos, a pesar de lo cual, él siempre consideró más importante a la naturaleza. La conducta en cuanto fenotipo es, evidentemente, el resultado de las influencias conjuntas de los genes, la naturaleza en sentido estricto, y el ambiente. La cuestión esencial que como psicobiólogos nos tenemos que plantear es ¿se puede averiguar en qué medida un rasgo psicológico, sea la inteligencia, la extraversión, el neuroticismo, la ansiedad o la depresión, o la adicción al alcohol o a las drogas, por poner los ejemplos más llamativos, está determinado por los genes y en qué otra medida lo está por el ambiente? Sabiendo lo que sabemos sobre el mecanismo de regulación de la expresión génica, la conclusión evidente e inmediata es que cualquier rasgo está determinado por los genes y por el ambiente, en la medida en que el desarrollo de cualquier ser vivo requiere la existencia de un entorno del que nutrirse y donde crecer: no se puede hablar de la inteligencia de un ser humano que no se desarrolla en un ambiente humano. Siendo esto así como lo es, sin embargo, si mantenemos constante el ambiente, es obvio que las diferencias que encontremos en la población -lo que venimos llamando variabilidad- sólo cabrá atribuirlas a diferencias genéticas; de la misma forma, si sabemos que en una población dada el genotipo es el mismo para todos los individuos, las diferencias que encontremos, si las hubiere, sólo se podrán atribuir al ambiente. La verdadera cuestión es, entonces, ¿cuánto de la variabilidad observada en un rasgo fenotípico cualquiera puede atribuirse a los genes y cuánto al ambiente? La proporción de variabilidad atribuible a diferencias genéticas recibe el nombre técnico de heredabilidad y es el concepto más importante de la genética cuantitativa.

La heredabilidad es un valor numérico entre 0 y 1; ese valor numérico, sea el que sea y luego veremos cómo se obtiene, representa la proporción de la variabilidad del rasgo fenotípico atribuible a los genes; en contraposición, la ambientalidad es la proporción de la variabilidad atribuible a factores ambientales. Llamaremos H² a la heredabilidad y A a la ambientalidad.

Ahora bien, para seguir los razonamientos que van a venir a continuación es preciso entender qué es lo que se quiere decir cuando se habla de variabilidad y cómo se mide. El parámetro que cuantifica la variabilidad de un rasgo en una muestra es la varianza: en nuestro caso, la varianza del rasgo tal como se presenta recibe el nombre de varianza total o varianza fenotípica (V_T). La V_T es igual a la suma de la varianza genética (V_G más la varianza ambiental (V_A):

V_T = V_G + V_A

donde

V_G = fracción de la varianza fenotípica (varianza total) debida a diferencias genéticas entre los individuos de la población;

V_A = fracción de la varianza fenotípica debida a diferencias en las condiciones ambientales a las que se han visto expuestos los individuos de la población.

A partir de aquí se obtiene la fórmula para calcular la heredabilidad:

H² = V_G/V_T

H² = V_G/(V_G+V_A);

Armados con esta herramienta matemática vamos a pasar de la teoría a la práctica. Vamos a servirnos de la investigación realizada hacia el año 1920 por E.M. East con plantas de tabaco para ilustrar los conceptos y las estrategias de la genética cuantitativa, concretamente cómo calcular las varianzas total (V_T), genética (V_G) y ambiental (V_A), para, con los datos obtenidos, poder obtener el valor de la heredabilidad (H 2). East observó que la longitud de la corola de una variedad de la planta de tabaco Nicotiana longiflora (Fig. 3.5) era ostensiblemente más corta (37-43 mm: variedad A) que los de otra variedad de la misma planta (91-97 mm: variedad B). La varianza observada en cada una de estas dos variedades fue de 8.76 (V_A = 8.76), la misma varianza que se observó en la generación F₁ resultante del cruce entre las dos variedades primitivas (P). Puesto que las dos variedades parentales A y B son homocigóticas (razas puras) y todos los miembros de la generación F₁ son genéticamente idénticos, esta varianza de 8.76 sólo puede deberse a la influencia ambiental: se trata, pues, de V_A. En la Figura 3.5 se puede comprobar cómo se distribuye la población de plantas F₁. Cuando se cruzaron entre sí los miembros de la generación F₁ para obtener la generación F₂, y se calculó la varianza (Fig. 3.5), se comprobó que ésta era de 40.96 (V_T = 40.96). Puesto que conocemos tanto la V_A (8.76) como la V_T (40.96), podemos calcular la V_G·

V_T = V_G+V_A

40.96 = V_G + 8.76

V_G = 40.96 - 8.76 = 32.20

Si queremos calcular el valor de la heredabilidad (H²), bastará con que apliquemos la fórmula

H² = V_G/V_T;

H² = 32.20/40.96 = 0.79

Es esencial tener siempre presente que este valor de 0.79 no significa que el 79 % de la longitud de las flores de Nicotiana longiflora se deba a los genes y el 21 % restante al ambiente; lo que la heredabilidad representa es la proporción o porcentaje de la variación fenotípica observada entre los individuos de la población que se debe a las diferencias genéticas entre esos mismos individuos.

En realidad, la agricultura y la ganadería basan su éxito, éxito que se prolonga ya más de 10.000 años, en la cría selectiva: el objetivo es conseguir razas cada vez más productivas, para lo que se selecciona como reproductores a los individuos que más se aproximan al ideal perseguido: máxima producción de leche, carne, mayor contenido graso en las semillas, mayor tamaño de los huevos, sin olvidar la ingente diversidad de razas de perros (perros de trabajo, de defensa, vigilancia, etc). La cría selectiva, tal como se ha desarrollado a lo largo de la historia de la humanidad, podemos considerarla un tipo de artesanía, puesto que no se podía fundamentar en principios y datos científicos, sino sólo en la intuición de que lo semejante engendra lo semejante o, como se dice, «de padres gatos, hijos mininos». La intuición, acertada, consistía en que si los hijos se parecen a sus padres (y Mendel demostró por qué), era probable que los descendientes de los mejores ejemplares de la cabaña, o de las mejores semillas, también fueran mejores que la media del ganado o de las semillas. Esta cría selectiva, también llamada selección artificial, se puede aplicar tanto a rasgos anatómicos o fisiológicos, como a rasgos conductuales. Desde luego, no cabe duda de que la selección artificial es la responsable de la agresividad del toro de lidia a la vez que de la mansedumbre de las vacas lecheras, de las variadas aptitudes de las diferentes razas de perros, etc. Desde la psicología se ha aportado la demostración de que también las diferencias en conducta pueden atribuirse a diferencias genéticas. Ya en 1924 Tolman (1886-1959) empezó a criar selectivamente ratas en función de su eficacia para aprender un laberinto usando comida como refuerzo: sus resultados, completados por Tryon, demostraron que la capacidad de aprendizaje, en las ratas, se ve notablemente influido por factores genéticos, puesto que bastaron ocho generaciones para conseguir que todas las ratas «listas» fueran más rápidas en aprender la tarea que la más lista de las ratas «torpes» (ver Fig. 3.6).

Algo parecido se ha hecho con ratones en el rasgo conductual que se mide en el llamado «test de campo abierto»; esta prueba sirve, supuestamente, para medir la ansiedad: a más actividad ambulatoria menos ansiedad y viceversa. La cría selectiva requiere, para tener éxito, que el rasgo tenga una alta heredabilidad, con lo que ello implica de variabilidad genética en la población; en el caso del campo abierto, los resultados sugieren que el rasgo medido está influido por un elevado número de genes aditivos, puesto que si sólo influyeran uno o dos genes, enseguida se obtendría la homocigosis y no cabría esperar cambios en la actividad, una vez alcanzada: cuando no hay variabilidad genética no hay tampoco heredabilidad; puede darse el caso de que un rasgo sea totalmente genético y sin embargo no sea sensible a la selección, por ejemplo, cuando en la población sólo existe un alelo de un gen determinado; como se sabe, no de todos los genes de una especie se pueden encontrar variantes o alelos.

Una manera directa de calcular la heredabilidad consiste en evaluar el efecto de la cría selectiva entre dos generaciones, como vamos a ver describiendo un experimento de selección realizado por Johannsen (1857-1927) en 1903 con alubias comestibles del género Phaseolus. El rasgo cuya mejora se quería lograr era el peso de las semillas de alubia. Como se ve en la Figura 3.7, de una población de semillas cuya media era de 403.5 mg, se seleccionaron para la reproducción semillas con una media de 691.7 mg. A la diferencia entre la media de la población general (M) y la de las semillas elegidas (M’) se la designa con el nombre de diferencial de selección y con la sigla S: en nuestro caso S = (M’ - M) = 691.7 - 403.5 = 288.2.

La media del peso de las alubias descendientes M" resultó ser de 609.1; con lo que la llamada respuesta de selección o R es de 205.6 (R = (M" - M) = 609.1 - 403.5 = 205.6). Para calcular la heredabilidad, basta con dividir R por S:

H² = R/S = (M" - M)/(M’ - M) = 205.6/288.2 = 0.713

Llegados a este punto, es conveniente volver sobre la fórmula general de la heredabilidad: H² = V_G/V_T

Hasta ahora hemos estado asumiendo que la heredabilidad depende de la varianza genética aditiva, que, a partir de ahora, designaremos como V_Ga, es decir, hemos asumido que la parte de la varianza total explicada por factores genéticos sólo era debida a genes aditivos dialélicos. Pero, por lo que sabemos de las leyes de Mendel, esto no tiene por qué ser así, como ocurre cuando se da dominancia (ver Fig. 3.48). Así mismo, cuando se da interacción entre genes que ocupan diferentes loci (plural de locus), los resultados de los cálculos no se corresponderán estrictamente con los esperados a partir de una varianza meramente aditiva: es el caso de la epistasia, donde un genotipo dado para un gen concreto impide que se manifieste el fenotipo esperado para otro gen; esto es lo que ocurre con el color de la piel de los ratones: cuando un ratón es homocigótico para el alelo del albinismo, que ocupa un determinado locus, su piel será albina, independientemente de cuál sea su genotipo para el gen que codifica el color de la piel, bien agutí, que es dominante, bien negro, que es recesivo; este segundo gen ocupa un locus distinto, por eso se habla de interacción interloci cuando se habla de epistasia, mientras que se habla de interacción intralocus para referirse al fenómeno de dominancia. A la varianza debida al efecto de dominancia la designaremos como V_Gd y a la varianza atribuible a la epistasia la llamaremos V_Gi; (i por interloci). Entonces, la ecuación para calcular la heredabilidad, H² = V_G/V_T se transforma en:

H² = (V_Ga + V_Gd + V_Gi)/(V_Ga + V_Gd + V_Gi + V_A)

Esta fórmula corresponde a la heredabilidad en sentido amplio (H²). La heredabilidad atribuible específicamente a la varianza genética aditiva, la que expi ica el éxito de la cría selectiva, recibe el nombre de heredabilidad en sentido estricto (h²) y su fórmula es la siguiente:

h² = V_Ga / V_T

Hay que distinguir claramente entre heredabilidad en sentido esctricto (h²) y heredabilidad en sentido amplio (H²). Esta distinción es sumamente importante para la genética de la conducta humana, donde la varianza genética sólo se puede evaluar a partir del parentesco genético, dado que en cada parentesco se combinan de forma diferente los tres componentes de la varianza genética, el aditivo, el debido a la dominancia (interacción intralocus) y el atribuible a la epistasia (interacción interloci). En la Tabla 3.2 se dan los valores de la proporción de varianza teórica compartida entre diferentes parientes y el grado de parentesco genético (proporción, o porcentaje, de alelos compartidos por el hecho de pertenecer a la misma familia). En la medida en que asumamos que los efectos del ambiente se distribuyen al azar con respecto a los valores genotípicos y que no se da interacción genotipo/ambiente, estos valores de la covarianza sirven para calcular la heredabilidad. Como veremos, el valor de la heredabilidad, tal como lo vamos a calcular a partir del parentesco, no es ni más ni menos que el valor de la correlación entre los parientes considerados dividido por el grado de parentesco genético. Claro que la asunción de que el efecto del ambiente se distribuye al azar en el caso humano no deja de ser un deseo, ya que es imposible por ejemplo, que los hermanos no compartan tanto un porcentaje de genes como el mismo ambiente familiar; veremos también cómo se ha intentado superar este escollo a la hora de investigar si las diferencias conductuales en nuestra especie también cabe explicarlas por la variabilidad genética entre los individuos.

Cuando no se puede recurrir a estudios de selección artificial o cría selectiva, porque no sea material o éticamente posible, o por cualquier otro motivo, se recurre al cálculo de las correlaciones fenotípicas entre individuos cuyo parentesco genético es conocido (ver Tabla 3.2): obviamente, ésta es la estrategia que podemos utilizar para el estudio de la heredabilidad de rasgos humanos. Estamos hablando de estudios de familias y de gemelos.

En los estudios con humanos, la heredabilidad se calcula a partir del coeficiente de correlación (o de regresión, según los casos). Se parte del supuesto, que no siempre puede cumplirse, de que la influencia del ambiente ni correlaciona con la de los genes -se supone que no se da covarianza entre el genotipo y el ambiente-, ni interactúa con ellos. Si esto fuera así, la heredabilidad tendría el valor de la correlación entre gemelos monocigóticos o idénticos: en este caso, estaríamos hablando de heredabilidad en sentido amplio, puesto que comparten el 100% de los alelos, tanto los aditivos como los no aditivos; el término monocigótico se refiere al hecho de que ambos gemelos proceden de un único cigoto que, por razones desconocidas, al dividirse, ha dado lugar a dos embriones distintos. Como se puede comprobar en la Tabla 3.3, el valor de la correlación entre gemelos idénticos respecto al número de crestas de las huellas dactilares es de 0.95, con lo que la heredabilidad es de 0.95 (H² = 0.95). En este mismo rasgo, las correlaciones entre gemelos dicigóticos (los gemelos que proceden de la fecundación simultánea de dos óvulos por dos espermatozoides; Fig. 3.8), entre hermanos, entre padre e hijo y entre madre e hijo fueron de alrededor de 0.49; puesto que esta correlación coincide casi exactamente con el grado de parentesco genético, hemos de concluir que la heredabilidad es casi completa: en realidad, el valor de H² en estos casos se obtiene multiplicando por 2 el valor de la correlación (2 x 0.49 = 0.98; sería lo mismo si dividimos 0.49 entre 0.5: 0.49/0.5 = 0.98). Cuando se obtiene la heredabilidad a partir de la correlación -o del coeficiente de regresión- entre padre/madre e hijo, en realidad estamos calculando la heredabilidad en sentido estricto; en el caso de la correlación entre hermanos, este valor de la heredabilidad incluye la mitad de la V_Gd (varianza genética por dominancia; ver Tabla 3.2).

Si el caso de la dermatoglifia (estudio de las huellas dactilares), el ambiente no nos parece, al menos en teoría, muy relevante, no creo que podamos decir lo mismo cuando nos refiramos a rasgos psicológicos o conductuales del tipo de la inteligencia, la memoria, la agresividad, la esquizofrenia, la depresión, la drogadicción, etc. ¿Qué hacer entonces para corregir los hipotéticos errores debidos a la covarianza entre genes y ambiente y a la interacción entre ellos?

Según todo lo que vamos sabiendo, en principio, cabría pensar que la correlación fenotípica entre gemelos monocigóticos criados por separado (dados en adopción a familias diferentes al nacer (r_MZS)) podría darnos una buena medida de la heredabilidad en sentido amplio, puesto que elimina la influencia del ambiente compartido. Falconer (Falconer y Mackay, 1996) ha desarrollado una serie de fórmulas que permiten calcular, en teoría, tanto la heredabilidad como la ambientalidad basándose en los factores que se sabe a priori que están influyendo en el fenotipo según el parentesco (gemelos monocigóticos o dicigóticos) o la crianza (criados juntos o por separado; ver tabla 3.4 y Fig 3.9).

Cuando no se puede contar con gemelos criados por separado, la fórmula de Falconer nos ofrece otra estrategia para obtener la heredabilidad: H² = 2[r_MZJ - r_DZJ]. Desarrollando la fórmula se comprueba que se elimina el posible efecto del ambiente compartido c².

H² = 2(r_MZJ - r_DZJ)

= 2((H² + c²) - (0.5H² + c²))

= 2(H² + c² - 0.5H² - c²)

= 2(0.5H² + 0c²)

= H²

Una segunda fórmula propuesta por Falconer sirve para obtener el posible efecto del ambiente compartido c².

c² = (2 · r_DZJ) - r_MZJ

= (2 · (0.5H² + c²)) - (H² + c²)

= (H² + 2c²) - (H² + c²)

= H² + 2c² - H² - c²

Falconer también ofrece una fórmula para calcular la ambientalidad específica (no compartida (e)): 1 - r_MZ

Nótese que el valor de c² debería ser idéntico al de la correlación entre hermanos adoptivos (que viven juntos pero tienen distintos progenitores y, por tanto, no tienen ningún grado de parentesco). Como corolario a lo que se va diciendo, algunas conclusiones prácticas: Si la correlación entre MZS > DZS, entonces los genes son importantes para el rasgo en cuestión; si MZS = DZS, entonces los genes no son relevantes. Lo mismo cabe decir cuando se comparan gemelos criados juntos: si MZJ > DZJ, los genes son importantes; si MZJ = DZJ, no.

Además de los estudios de gemelos que acabamos de ilustrar, en los que la heredabilidad obtenida es en sentido amplio, tenemos los estudios de familias donde los valores de la correlación o de la regresión entre padres e hijos nos dan una estimación de la heredabilidad en sentido estricto.

En todo caso, no debemos olvidar que todas estas fórmulas nos proporcionan un valor aproximado de la heredabilidad y que se asume como principio que las correlaciones entre genes y ambiente son las mismas para todos los grados de parentesco, es decir, se supone, por ejemplo, que los gemelos monocigóticos son tratados como si fueran igual de diferentes que los hermanos normales, etc.

Antes de entrar a comentar los datos relativos a la genética cuantitativa de la conducta humana, hemos de hacer todavía algunos otros comentarios pertinentes acerca de las limitaciones del significado de la heredabilidad. La principal limitación, y esencial, de la heredabilidad es que su aplicación se limita al momento y a la población en la que se ha obtenido: las circunstancias concretas en que se realiza la investigación pueden, bien exacerbar, bien minimizar, la influencia de los genes sobre las diferencias fenotípicas. Para comprender cómo puede ser eso así, nos serviremos de los estudios de Cooper y Zubek del año 1958 sobre la genética del aprendizaje de laberintos en las ratas seleccionadas por Tolman y Tryon. Se criaron ratas «1istas» y ratas «torpes» en tres condiciones controladas diferentes:

1. condiciones normales;
2. ambiente enriquecido, consistente en jaulas más grandes y con abundancia de objetos utilizables como juguetes y
3. ambiente empobrecido, donde las jaulas eran especialmente pequeñas y sin ningún tipo de objeto.

Pues bien, mientras que las diferencias en aprendizaje se mantuvieron (el valor de la heredabilidad era alto), como era de esperar, en las condiciones normales, se hizo inapreciable en las otras dos condiciones de crianza, tal como se puede ver en la Figura 3.10.

Estos resultados demuestran que puede darse una interacción genotipo/ambiente: en este caso, el ambiente enriquecido suple las carencias genéticas de las ratas «torpes»; por su lado, el ambiente empobrecido minimiza las ventajas genéticas para el aprendizaje de laberintos de las ratas «listas». Una conclusión interesante que podemos extraer puede resumirse diciendo que un alto valor de la heredabilidad no significa que ese rasgo no esté influido por factores ambientales (más adelante se verá que el estatus de crianza influye en la heredabilidad del Cociente de Inteligencia (CI)).

Otro argumento que prueba que una alta heredabilidad de un rasgo no implica que ese rasgo no esté sujeto a la influencia de la estimulación ambiental tiene una base puramente teórica: puede suceder que la correlación entre padres e hijos adoptivos sea nula (r = 0) y con los padres biológicos sea total (r = 1) y, a la vez, la media del rasgo sea la misma entre padres e hijos adoptivos y muy diferente entre hijos y padres biológicos. Eso es lo que ocurre con los datos hipotéticos relativos al CI (cociente de inteligencia) que se ofrecen en la tabla 3.5.

Efectivamente, la media del CI de los padres biológicos es 20 puntos menor que la de sus hijos y la de los padres que los adoptaron, sin embargo, la variabilidad observada en los hijos se explica por la variabilidad existente entre los padres biológicos, y no por la mayor inteligencia de los padres adoptivos. Siendo esto cierto, es obvio también que el CI de los hijos ha aumentado respecto al de los padres biológicos.