Formación de las divisiones del Sistema Nervioso
En el curso del desarrollo de cada individuo (ontogenia), cada una de las estructuras neurales iniciales da lugar a una de las divisiones del SN: del tubo neural deriva el SNC y la cresta neural origina el SNP.
Este proceso implica la sucesión de una serie de fases a nivel celular que se tratarán después de completar esta aproximación a la morfogénesis del SN en la que vamos a ver a continuación cuándo se originan las diferentes divisiones y los factores que determinan su identidad.
Desarrollo del Tubo Neural: formación de las Vesículas Encefálicas y de la Médula Espinal
Las divisiones del SNC comienzan a esbozarse en un periodo muy temprano del desarrollo. A partir del cierre del neuroporo rostral, al final de la 4ª semana E (Fig. 9.4), el tubo neural inicia un periodo de trasformación rápida: se dilata en la región cefálica formándose tres vesículas -el prosencéfalo (pros/anterior), el mesencéfalo (meso/medio) y el rombencéfalo (rhombos/rombo)- y empieza a curvarse por las flexiones mesencefálica y cervical Adyacente al rombencéfalo se extiende la zona caudal del tubo neural -la futura médula espinal-.
Una semana más tarde (5ª) el prosencéfalo se divide en dos: una vesícula anterior -el telencéfalo (telos/fin)- en la que se esbozan los hemisferios cerebrales al formarse dos dilataciones (vesículas laterales) que sobrepasan la lámina terminal, y otra -el diencéfalo (di/entre)- entre el telencéfalo y el mesencéfalo (en el desarrollo posterior el diencéfalo, queda alojado entre los hemisferios cerebrales, que lo cubren).
El mesencéfalo permanece como una única vesícula en esta semana. Sin embargo, en el rombencéfalo se producen varias trasformaciones: se establece el límite con el mesencéfalo al formarse el istmo, y el rombencéfalo se divide en dos vesículas -el metencéfalo (meta/ más allá de) y el mielencéfalo (myelós/médula). En el metencéfalo se forma la flexión pontina, por la que más adelante se plegará transversalmente contra el mielencéfalo provocando la formación de la placa en la que se desarrollará el cerebelo. En el curso posterior del desarrollo de estas vesículas se formarán todas las estructuras del encéfalo y de la prolongación caudal del tubo neural se desarrollará la médula espinal. El interior hueco del tubo neural configurará las cavidades del sistema ventricular (Fig. 9.4).
Segmentación del Tubo Neural: Factores que Establecen los Límites
Las vesículas encefálicas marcan los límites entre las grandes divisiones del SNC pero, además, en estas semanas del desarrollo embrionario humano, el tubo neural presenta un patrón característico de segmentación. Cuando acaba la regionalización, la placa neural queda determinada para formar tejido del encéfalo anterior (que sería el tejido neural por defecto) y, por tanto, para determinar el tejido del encéfalo posterior y de la médula espinal deben actuar posteriormente otros factores.
La segmentación del tubo neural en el eje rostro-caudal es continuación del proceso de regionalización de la placa neural y está dirigida por la expresión de varios genes que progresivamente van marcando la identidad de las distintas regiones del encéfalo embrionario.
Las vesículas anteriores están divididas en segmentos, llamados neurómeros (Fig. 9.4), que desaparecerán en el desarrollo posterior. En el rombencéfalo, sin embargo, el patrón de segmentación es muy acusado y se mantiene. En esta vesícula se delimitan una serie de segmentos abultados, denominados rombómeros, que son como unidades repetidas, pero con identidad propia, que están marcados por el patrón regular de entradas y salidas de los nervios craneales. Esta segmentación también es muy evidente en la zona caudal del tubo neural, en la que comienzan a formarse los ganglios espinales que marcan los segmentos característicos de su organización madura. Este mismo patrón de segmentación es típico en todos los vertebrados (Fig. 9.5).
La investigación de la expresión génica durante el desarrollo ha mostrado que esta segmentación está dirigida por la expresión de genes homeobox o genes Hox (Fig. 9.5), que se expresan en el tubo neural en el mismo orden lineal en el que están en los cromosomas, y cuyo patrón espacial de expresión establece los límites, las fronteras entre los rombómeros adyacentes, y aporta la identidad a los diferentes rombómeros.
Así, cada rombómero es un compartimento repetido, pero separado de los adyacentes y con identidad propia, en el que se desarrollarán estructuras propias y otras que serán comunes a otros segmentos, pero que tendrán la identidad de cada uno de ellos. Recordemos que distinguimos entre núcleos que son comunes a las tres divisiones del tronco del encéfalo y otros que son específicos (propios) de cada división. La expresión de los genes Hox en los rombómeros está relacionada con la diferenciación de estos grupos celulares. Por ejemplo, los núcleos sensoriales y motores de los nervios craneales, en conjunto, son comunes a las divisiones del tronco del encéfalo, pero la identidad de cada rombómero por la expresión de los genes Hox determina que cada uno desarrolle uno u otro núcleo sensorial o motor (motor del facial, del vago, etc o sensorial del trigémino, vestibular, coclear, etc) (Fig. 9.5). Para regular correctamente este proceso del desarrollo, la expresión de los genes Hox ha de seguir un patrón espacial adecuado y un ritmo temporal preciso, porque si se producen alteraciones espacio-temporales aparecen malformaciones en el desarrollo del SN. Esta adecuada expresión génica parece ser bastante dependiente de determinadas sustancias a las que está expuesto el embrión como, por ejemplo, el ácido retinoico (una forma activa de la vitamina A), de modo que una alteración en su concentración (por exceso o por defecto) modifica la expresión de los genes Hox y se producen malformaciones en el desarrollo del encéfalo.
Se establece el Patrón Dorso-Ventral en el Tubo Neural: Regionalización Funcional
Durante el desarrollo del tubo neural, además, se establece en gran parte de su extensión un patrón dorso-ventral, que diferencia y separa las células que llevarán a cabo funciones sensoriales de las que intervendrán en la coordinación motora. Este patrón determina que las células que van a desempeñar funciones motoras ocupen una posición ventral en el tubo neural y que las que se ocuparán de funciones sensoriales se ubiquen en posición dorsal. Como se recordará, se ha incidido en esta idea como un principio de organización anatomofuncional cuyo máximo exponente es la médula espinal. El patrón dorso-ventral se establece también por mecanismos de inducción (Fig. 9.6). En la médula espinal las señales inductoras «ventralizantes» proceden de la notocorda, e inducen la formación de la placa del suelo en la línea media ventral del tubo neural. Durante el desarrollo posterior, las señales inductoras de la notocorda y de la placa del suelo diferenciarán las células de la médula espinal (placa basal) que intervendrán en la coordinación motora. Las señales «dorsalizantes» proceden del ectodermo dorsal a la cresta neural, e inducen la diferenciación de la cresta neural y de la placa del techo. Las señales del ectodermo y de la placa del techo inducirán la dorsalización de las células que intervendrán en la coordinación sensorial (placa alar). La placa del suelo y la placa del techo funcionan como organizadores secundarios para regular la identidad dorso-ventral.
Desarrollo de la Cresta Neural: Formación del SNP
La cresta neural se extiende desde la vesícula diencefálica hasta el extremo caudal del tubo neural y como se ha indicado origina el SNP. Al comienzo del desarrollo se sitúa dorsal al tubo neural y experimenta un proceso mitótico acelerado que genera células que despliegan diversos potenciales de diferenciación y tienen gran capacidad migratoria. La cresta neural da lugar a muchas de las células del SNP: a todas las neuronas y la glía de los ganglios espinales, la glía y muchas neuronas de los ganglios craneales, las células de Schwann, las células de los ganglios del SN autónomo, las células cromafines de la médula suprarrenal, y parte de la piamadre y la aracnoides. Otras células no neurales (melanocitos, células del cartílago, hueso y tejido conectivo del cráneo) también derivan de la cresta neural.
La migración de las células de la cresta neural la provoca la maduración de la matriz extracelular que la bordea y la expresión de determinados genes que permiten que migren atravesando diversos tejidos. Estas células migran guiadas por las vías que establecen las moléculas de la matriz extracelular y su destino depende de la ruta que ésta les marca. Son tan dependientes de la misma en este proceso que, cuando se realiza un transplante desde una zona de la cresta neural a otra, las células migran por la ruta que les marcan las moléculas de la matriz extracelular característica de su nueva localización. Durante la migración están expuestas a diversos factores que las llevarán a adoptar su fenotipo final. Se han descrito dos vías de migración para las células de la cresta neural (Fig. 9.7). Las de la región craneal del embrión migran a través de una vía lateral bajo la superficie del ectodermo (vía dorsolateral), y la matriz extracelular determina que se diferencien en células no neurales. Por el contrario, las células de la cresta neural de la región del tronco migran por una vía ventral (vía ventromedial) que discurre entre el tubo neural y los somitas, y la matriz extracelular que las guía determina que se diferencien las distintas células del SNP y las células de la médula sup rarrenal.
En este proceso migratorio son fundamentales las propiedades de adhesividad de las células. En la superficie de la membrana de las células migratorias se activan receptores para moléculas de la matriz extracelular y también receptores para moléculas de adhesión celular. Los cambios que se producen en estos receptores y en los componentes de la matriz extracelular de su entorno, determinan si las células se adhieren con más fuerza entre sí o con las sustancias de la matriz extracelular, y si terminan o no la migración. Entre las moléculas de la matriz extracelular fundamentales para este proceso migratorio están, por un lado, las que aportan lugares de adhesión a los receptores de la membrana y facilitan el desplazamiento de las células migratorias y, por otro, las que abundan en los sitios donde se agrupan las células.
Los balances que se establecen entre éstos y otros componentes de la matriz extracelular permiten que las células terminen su migración y se agreguen formando ganglios. Además, se producen cambios en las propiedades adhesivas de las células. Así, las moléculas de adhesión celular (MAC) están inactivadas en las células de la cresta neural que están migrando y se activan cuando se agregan para formar los ganglios. Seguir el desarrollo de los ganglios espinales desde la cresta neural hasta su unión con la médul a espinal ilustra cómo se produce durante el desarrollo la unión estructural que subyace a la constante interacción funcional que existe entre el SNC y el SNP.
Cuando la cresta neural comienza a delaminarse y las células salen de su lugar de origen (Fig. 9.7), las que migran por la vía ventromedial se colocan a cada lado del tubo en interacción con el mesodermo subyacente. En este periodo del desarrollo, el mesodermo que bordea el tubo neural está segmentado en bloques, llamados somitas, que son las unidades precursoras de la musculatura axial y del esqueleto, y las células de la cresta neural forman agrupaciones junto a los somitas.
Posteriormente (a partir de la 4ª/5ª semana), las células de la cresta neural, agrupadas junto a los somitas a ambos lados de la región caudal del tubo neural, formarán los ganglios espinales que se local izarán a intervalos regulares (marcados por los somitas) a lo largo de la región caudal del tubo neural. Esta organización segmentada, primero de los somitas y más tarde de los ganglios espinales, establece la organización de los segmentos de la médula espinal madura. Hacia la 6.ª semana del desarrollo, se producirá la unión entre estos ganglios periféricos derivados de la cresta neural y la médula espinal, que en este periodo comienza a adquirir su organización madura característica.
Las células de los ganglios espinales (Fig. 9.8A) empiezan a extender dos prolongaciones, una hacia la periferia (centrífuga) y otra central (centrípeta) que se dirige hacia el asta dorsal de la médula espinal. Estas prolongaciones centrales forman las raíces dorsales de los nervios espinales. Las prolongaciones centrífugas se unen a los axones en crecimiento de las células del asta ventral de la médula espinal que se dirigen hacia los somitas, y juntos forman los nervios espinales (Fig. 9.8B).
Durante los tres primeros meses del desarrollo, el tubo neural se extiende en toda la longitud del embrión, y los nervios espinales atraviesan los agujeros intervertebrales a la altura del segmento medular en el que se insertan. Con el desarrollo posterior, sin embargo, como la columna vertebral crece más que la médula espinal, los nervios espinales de los niveles caudales recorren una larga distancia en la cavidad vertebral hasta alcanzar su segmento medular. Estas raíces espinales forman la cola de caballo de la médula espinal madura. A partir del cuarto mes de vida fetal, otras células derivadas de la cresta neural, las células de Schwann, se situarán junto a los axones periféricos y formarán alrededor la vaina de mielina (Fig. 9.8C) que les da su aspecto blanquecino característico. Al proceso de mielinización nos referiremos más adelante.