Fases del desarrollo del Sistema Nervioso en el tubo neural

El proceso de morfogénesis que transforma la delgada pared del tubo neural de un embrión humano de cuatro o cinco semanas (Fig. 9.5) en un SNC funcional sigue la misma secuencia de fases a nivel celular en cualquier zona del tubo, aunque no ocurren al mismo tiempo en las distintas zonas, lo que conduce a que no se formen simultáneamente las distintas estructuras del SNC maduro. La pared del tubo neural cuando se forman las vesículas encefálicas (Fig. 9.4) es una delgada capa, denominada neuroepitelio, en la que se encuentran las células madre/progenitoras de las que derivarán todas las células que formarán las distintas estructuras del SNC. El punto de partida por tanto en el desarrollo es una fase de intensa proliferación en el neuroepitelio para originar los distintos tipos de células nerviosas, que en sucesivas fases irán abandonando su zona de proliferación y, al tiempo que engrosarán el neuroepitelio inicial, migrarán hasta alcanzar su destino definitivo donde madurarán, establecerán sus conexiones definitivas y adquirirán las características funcionales propias del SNC maduro.

Proliferación Celular ¿Dónde están las Madres?

Las distintas estructuras del SNC se originan en diferentes regiones del neuroepitelio del tubo neural, y al mismo tiempo, distintas regiones contribuyen al desarrollo de una misma estructura. En este apartado seguiremos la fase de proliferación en el neuroepitelio del telencéfalo dorsal o neuroepitelio cortical en el que nacen muchas de las células de la neocorteza neuronas y glía), y veremos que hay otras regiones del neuroepitelio telencefálico extracortical que también generan células corticales.

Zonas Proliferativas del Neuroepitelio Cortical

El neuroepitelio cortical está sobre el ventrículo lateral e inicialmente lo constituyen células neuroepiteliales (NE) que forman una matriz proliferativa que se denomina zona ventricular (ZV) (Fig. 9.9). Estas células tienen dos prolongaciones radiales características por las que se anclan a la superficie ventricular y pial, y durante el ciclo celular trasladan el núcleo por ellas, dando al neuroepitelio una apariencia pseudoestratificada.

Las células NE al ser la población inicial del neuroepitelio son las células madre primarias de las que derivarán todas las células nerviosas. Estas células realizan divisiones que aumentan su población y amplían la longitud del neuroepitelio hasta que inducidas por cambios de expresión genética adquieren una nueva identidad y se transforman en células de glía radial (GR), que van a ser las células madre o progenitoras primarias directas de las que se originarán las poblaciones de neuronas y células gliales, bien directamente o generando otras células progenitoras (Fig. 9.9).

Estas células de GR de la zona ventricular (GRv), como las células NE, realizan divisiones para aumentan su población hasta que inducidas por determinadas señales (entre las que se ha indicado el ácido retinoico que reciben de las meninges por la prolongación pial) comienzan a realizar divisiones en las que se renuevan y producen neuronas, bien directamente o, con mayor frecuencia cuando avanza el desarrollo, a través de células progenitoras intermedias (PI). La acumulación de estas células en la parte superior de la ZV provoca pronto la formación de una segunda zona proliferativa, la zona subventricular (ZSV), en la que se dividen las células PI para aumentar su población antes de generar cada una dos neuronas. En el neuroepitelio del telencéfalo dorsal, las células de GRv inician el periodo de neurogénesis en la ZV en un periodo muy temprano (sobre la 5ªSG), pero pronto (sobre la 8ªSG) la ZSV tiene el mismo grosor que la ZV y adquiere un gran protagonismo en la neurogénesis. En esta zona se forman dos estratos, una zona interna (ZSVi) en la que proliferan las células PI desplazadas desde la ZV, y una zona externa (ZSVe) en la que proliferan sus células progenitoras características, que son las células de glía radial externa (GRe) o basal. Esta población de células progenitoras procede en principio de células de GRv que se desplazan a la ZSVe, pero su gran capacidad para aumentar la producción neuronal se debe a su propia actividad praliferativa en esta zona.

Las células de GRe también se dividen inicialmente para aumentar su población, hasta que pasan a realizar divisiones para renovarse y producir neuronas, directamente o mediante la producción de células progenitoras intermedias externas (PIe). Se ha demostrado que existen varios tipos de GRe (Fig. 9.9) y se considera que estas células progenitoras son las responsable del gran aumento de tamaño que experimenta la ZSV, y del aumento de neurogénesis que se produce en nuestra especie (y otros primates) en esta zona cuando avanza el desarrollo.

Estas zonas proliferativas del neuroepitelio cortical (ZV y ZSV) generan la mayoría de las neuronas de proyección y de las interneuronas excitatorias de la neocorteza, mientras que la mayoría de las interneuronas inhibitorias de la neocorteza son de origen extracortical, como veremos más adelante.

Además de neuronas, estas zonas proliferativas generan células gliales y se ha intentado determinar si las distintas células progenitoras tienen el mismo potencial para producir ambos tipos celulares. En las zonas proliferativas en distintos periodos del desarrollo se han encontrado células progenitoras con distintos potenciales (Fig. 9.10): unas que son multipotentes y generan ambos tipos celulares, neuronas y células gliales, y que parecen seguir una secuencia temporal en la que primero producen neuronas y después células gliales; y otras que tienen más restringido su potencial para generar sólo neuronas o sólo células gliales.

La determinación de los marcadores celulares que expresan las células progenitoras indica que las células de GR son más multipotentes que las células PI, y se ha sugerido que producen proporciones similares de neuronas y de células gliales, mientras que las PI en el periodo temprano producen principalmente neuronas. En las primeras etapas de la neurogénesis la mayoría de las células progenitoras estarían más restringidas para generar neuronas, y coexistirían con un pequeño porcentaje de progenitoras multipotentes, mientras que al final de la neurogénesis la mayoría de las progenitoras generarían sólo células gliales (Fig. 9.10).

El paso de la neurogénesis a la gliogénesis implica una cascada de factores reguladores que progresivamente restringen el potencial de las células progenitoras para producir neuronas y dan paso a la producción de células gliales (astrocitos y oligodendrocitos; las células de microglía no derivan de las zonas proliferativas del neuroepitelio).

Hay células corticales y poblaciones transitorias de células que son fundamentales para la organización del neuroepitelio cortical que nacen en otras zonas proliferativas del telencéfalo.

Zonas del Telencéfalo Extracortícal que contribuyen al Desarrollo de la Neocorteza

Las zonas del neuroepitelio extracortical que contribuyen al desarrollo de la neocorteza humana se localizan en la línea media del telencefalo y en el telencéfalo subcortical (Fig. 9.11). En la línea media destaca el neuroepitelio del hem cortical, que es una estructura transitoria que experimenta un gran aumento de tamaño en nuestra especie y aparece muy bien desarrollado en embriones humanos, unido al plexo coro ideo por un lado y al neuroepitelio cortical por el otro. Rostral a esta estructura están el septum pallial dorsal (o pared rostromedial telencefálica) y el septum basal que también se forman en periodos muy tempranos del desarrollo. El hem cortical se caracteriza porque origina la mayor población de células de Cajal-Retzius que se dirigen a la neocorteza (y también a la formación hipocampal). Estas células experimentan su pico de neurogénesis en el periodo en que comienza la fase migratoria en el neuroepitelio cortical y, como veremos en el siguiente apartado, van a ser fundamentales para que se desarrolle este proceso y para la organización de la neocorteza humana. El septum pallial, también origina una población pequeña de células de Cajal-Retzius destinadas a la neocorteza medial y dorsal, y las del septum basal fundamentalmente se dirigen a la corteza piriforme.

Por otra parte, la neocorteza se nutre de una gran población de células que nacen en el neuroepitelio de las eminencias ganglionares del telencéfalo subcortical (Fig. 9.11). En cultivos de tejido embrionario humano se ha demostrado que en la eminencia ganglionar medial y caudal nace la gran mayoría de las interneuronas inhibitorias (gabaérgicas) de la corteza cerebral, mientras que la producción de interneuronas en el neuroepitelio cortical es muy limitada.

En la zona de unión del telencéfalo cortical y subcortical (Fig. 9.9A) en etapas muy precoces del desarrollo se originan las primeras células que pueblan el neuroepitelio cortical fuera de las zonas proliferativas, por lo que se denominan células predecesoras.

Tiempo de Nacimientos: Neurogénesis

En las distintas regiones del tubo neural, las zonas proliferativas producen, con sus propias peculiaridades, pero de un modo si mi lar al descrito anteriormente, las distintas poblaciones celulares que formarán las diferentes estructuras del SNC. Una característica general es que, al igual que ocurre en la corteza cerebral, muchas estructuras reciben poblaciones celulares de distintas zonas proliferativas, como por ejemplo el cerebelo (al que contribuyen el neuroepitelio del techo del IV ventrículo y el del labio rómbico).

Sin embargo, el periodo de neurogénesis no ocurre simultáneamente en las distintas zonas del tubo neural y cuando comienza la neurogénesis en una estructura otras han entrado ya en fases posteriores del desarrollo. En general, en nuestra especie como en otros mamíferos, la neurogénesis prenatal produce el mayor número de neuronas, y el periodo de neurogénesis de las neuronas de proyección termina antes que el de las interneuronas.

En la neocorteza, la neurogénesis se inicia en la ZV sobre la 5ª SG y ambas zonas proliferativas -ZV y ZSV⁻ mantienen su producción durante tiempo, pero pasada la mitad de la gestación la mayor parte de la neurogénesis se produce en la ZSV, en la que la neurogénesis está todavía en apogeo cuando la ZV queda reducida a una capa ependimaria sobre el ventrículo lateral (entre la 25ª-27ª SG). Este periodo de neurogénesis en la ZSV, en el que nacen tardíamente muchas neuronas de pequeño y mediano tamaño se considera fundamental para la expansión de la neocorteza humana. No obstante, no toda la neurogénesis es prenatal.

Existe neurogénesis postnatal, como ocurre en el cerebelo de nuestra especie, en el que siguen naciendo células granulares varios meses después del nacimiento; además, células progenitoras de GR se mantienen en la edad adulta en la ZSV de los ventrículos laterales produciendo células gliales a lo largo de la vida. Como veremos al final del capítulo también existe neurogénesis en la edad adulta.

Migración Celular y Desarrollo del Neuroepitelio Cortical

Durante el desarrollo, la construcción de cualquier estructura del SN requiere tanto la producción de grandes cantidades de células como que se ubiquen e integren de forma correcta y precisa para formar sus circuitos. Una de las fases fundamentales es el desplazamiento de las células desde su zona de nacimiento hasta su destino. Se han identificado distintos mecanismos de desplazamiento y diversas moléculas que intervienen en la regulación del proceso de migración, lo que ha puesto de manifiesto la relevancia de la matriz extracelular para el proceso de migración neuronal en el SNC.

En este apartado, como en el anterior, se toman como referencia las poblaciones que contribuyen a la formación de la neocorteza. Las poblaciones del neuroepitelio telencefálico cortical y extracortical utlilizan varias rutas de migración para alcanzar su destino. Las que nacen en las zonas proliferativas del telencéfalo extracortical siguen rutas tangenciales al eje radial del neuroepitelio cortical (Fig. 9.12).

Cada población utiliza su propio mecanismo de migración tangencial para cubrir las largas distancias que las separan del neuroepitelio cortical. Así, las células predecesoras se desplazan bajo la superficie pial (Fig. 9.9A) utilizando sus largas prolongaciones horizontales como elementos conductores que tiran del soma y lo trasladan por ellas según avanzan en su ruta migratoria. También las células de Cajal-Retzius se desplazan bajo la superficie pial pero, en este caso, por dispersión, expresando moléculas de repulsión para marcar su territorio y atraídas por señales procedentes de la piamadre que las guían a su destino (Fig 9.11). Las interneuronas inhibitorias, por otra parte, migran siguiendo una ruta definida a través de un corredor que forma la eminencia ganglionar lateral que les da acceso al neuroepitelio cortical (Fig. 9.12).

En su ruta evitan entrar en el cuerpo estriado, donde moléculas de la matriz extracelular actúan como repelentes para que no invadan territorios indebidos, y continúan avanzando hacia su destino atraídas por señales químicas procedentes de las zonas proliferativas del neuroepitelio cortical. Estas poblaciones extracorticales van llegando tangencialmente en sucesivas o leadas migratorias al neuroepitelio cortical donde se reúnen con las que nacen en el propio neuroepitelio cortical (Fig. 9.13).

Las células que nacen en el neuroepitelio cortical siguen una ruta de migración radial en la mayor parte de su desplazamiento y también utilizan diversos mecanismos de migración (Fig. 9.13). Las primeras células que nacen en la ZV son también células de Cajal-Retzius que se desplazan hacia la superficie externa del neuroepitelio (preplaca) anclando en ella una prolongación que va tirando del soma neuronal (Fig. 9.13). Las células de Cajal-Retzius (tanto de origen cortical como extracortical) instaladas en la preplaca extienden largos axones horizontales que forman un plexo que separa este estrato de las zonas pral iferativas, y segregan a la matriz extracelular una glicoproteína, relina, que va a ser fundamental para la migración de las neuronas que nacen más tarde. La siguiente oleada de neuronas que nace en la ZV son neuronas de proyección que comenzarán a configurar la placa cortical (PC) que dará lugar a las diferentes capas de la neocorteza.

Las neuronas de proyección en el periodo temprano migran a la PC del mismo modo que las células de Cajal-Retzius y su migración está facilitada por la relina segregada por estas células. Esta glicoproteína se difunde por la matriz extacelular y contribuye a guiar el desplazamiento de las neuronas migratorias y facilita que se anclen de modo estable en la superficie para completar su migración. Sin embargo, cuando avanza la neurogénesis las neuronas utilizan preferentemente otros mecanismos de migración para llegar a la PC (Fig. 9.13) que se explican a continuación.

Cuando avanza la neurogénesis, las neuronas de proyección, tienen forma multipolar (Fig. 9.13) y se mueven aleatoriamente en todas las direcciones extendiendo y retrayendo sus prolongaciones (migración aleatoria). Posteriormente toman una dirección radial reorientándose hacia la PC y cambian su morfología de multipolar a bipolar, desarrollando una gruesa prolongación conductora orientada radialmente y una prolongación delgada de arrastre, y comienzan a utilizar un mecanismo de migración guiada por las células de glía radial (GR). Las prolongaciones de las células de GR sirven de soporte mecánico a las neuronas inmaduras en su ascenso hacia la PC. Esta función de las células de GR fue la primera que se conoció hasta que se descubrió que también son las células progenitoras primarias que generan las neuronas.

Las neuronas migratorias se desplazan por las fibras de la GR con un movimiento tipo ameboide, en el que avanzan con la prolongación conductora que sirve de guía y atraen el núcleo, y retraen después el citoplasma que queda atrás sirviéndose de la prolongación de arrastre. Este mecanismo de migración, que conlleva la interacción entre las neuronas y las fibras de las células de GR, está controlado por moléculas de adhesión celular neurona-glía (MAC-Ng) que realizan el reconocimiento de las prolongaciones de la GR para iniciar la migración y controlan la adhesividad de las neuronas migratorias durante el desplazamiento. Cuando la prolongación conductora alcanza la parte superior de la PC (zona marginal), las neuronas migratorias se separan de las prolongaciones de la GR, se fijan en esa zona y se descuelgan hasta su ubicación en su correspondiente capa de la PC.

Una vez iniciada la formación de la PC, las interneuronas que migran tangencialmente al telencéfalo cortical se incorporan fundamentalmente en la ZSV y en los estratos adyacentes, atraídas por señales químicas que se expresan en estos estratos en los que entran en contacto con el entorno de las neuronas de proyección en estado multipolar del que obtienen las señales que las dirigen a la PC. Posteriormente hacen una migración radial junto a las neuronas de proyección para llegar a la PC.

Hemos descrito los mecanismos migratorios que utilizan las neuronas para desplazarse desde su zona de nacimiento hasta la PC para formar la neocorteza, pero la cuestión es: ¿qué determina el lugar en el que una neurona finaliza la migración y establece su destino? Este asunto, en general, es intrigante respecto a las neuronas de cualquier estructura pero en la corteza cerebral tiene una dimensión especial porque ¿qué es lo que hace que una neurona que migra a la PC se coloque en una u otra capa? Dado que las capas de la neocorteza tienen identidad respecto a su citoarquitectura y los patrones de conectividad que mantienen, la cuestión de qué determina el destino a una u otra capa es importante.

Siguiendo el destino de las neuronas de proyección que nacen en el neuroepitelio cortical en distintos periodos se ha determinado que se establecen en las diferentes capas según un patrón de dentro hacia afuera en relación con su periodo de nacimiento: las que nacen antes ocupan las capas profundas (V y VI) y las que nacen más tarde se ubican en las capas superficiales (II-IV), excepto las poblaciones de células que se instalaron al inicio del desarrollo del neuroepitelio en la preplaca, más tarde zona marginal/capa I, que permanecen transitoriamente en esta capa, que es la más superficial (Fig. 9.14). Hay investigaciones que indican que este patrón se debe a que se producen cambios en la competencia de las células progenitoras a lo largo del tiempo, de modo que van adquiriendo restricciones y al avanzar la neurogénesis sólo pueden generar neuronas para las capas superiores. Otras investigaciones indican que el destino de las neuronas depende del tipo de célula progenitora de la que proceden y del periodo de tiempo en el que comienzan a producir neuronas: un tipo de células progenitoras, que expresan determinados factores genéticos, comienzan a producir neuronas más tarde y generan neuronas que tienen definido su destino para las capas superficiales (II-IV), mientras que otras células progenitoras que no expresan esos factores genéticos generan neuronas destinadas a las capas profundas (V y VI). Esto parece indicar que el programa de expresión genética de las células progenitoras determina la fecha de nacimiento de las neuronas y su destino hacia las capas profundas o superficiales. Del mismo modo ocurre en las interneuronas corticales que se originan en las eminencias ganglionares, cuya fecha de nacimiento determina su destino final en la corteza, donde se establecen siguiendo el mismo patrón de dentro hacia afuera que las neuronas de proyección que nacieron al mismo tiempo.

Cada Población es Distinta: Maduración Neuronal y Formación de las Vías de Conexión

Al terminar la migración y alcanzar su destino, las neuronas comienzan a madurar, es decir, a mostrar las características morfológicas y fisiológicas de la neurona madura (adulta) y a formar sus vías de conexión. Como se muestra en la Figura 9.15, para que una neurona inmadura adquiera la forma de una célula piramidal o de una célula de Purkinje, se produce un complejo proceso de crecimiento que lleva consigo la diferenciación de una de sus prolongaciones como axón, y la elaboración de una compleja arborización dendrítica.

En cultivos de tejido neuronal, se ha comprobado que tanto las células piramidales de la corteza cerebral, como las células de Purkinje del cerebelo, adquieren sus formas características cuando son cultivadas en este medio artificial, pero se ha observado que su diferenciación dendrítica es menos elaborada, lo que corrobora que, aunque la diferenciación morfológica básica de una neurona está programada antes de que alcance su destino, el pleno desarrollo de su arborización depende del entorno de las neuronas y de las interacciones que se establecen entre ellas.

En relación con las neuronas piramidales inmaduras cuando ascienden hasta la ZM (capa I) y toman contacto con las células de Cajal-Retzius, comienzan a expresar una morfología común característica del periodo temprano del desarrollo (Fig. 9.15). Adquieren progresivamente una forma ligeramente fusiforme con una dendrita apical ramificada y un axón descendente.

Después comienza un segundo periodo de maduración relacionado con la formación de las vías de conexión, que son esenciales para la completa diferenciación neuronal. En este sentido, las aferencias talámicas parecen fundamentales para la diferenciación completa de las neuronas corticales. En esta fase de maduración que continúa después del nacimiento se forma la complejidad de la arborización dendrítica, y se desarrollan la gran mayoría de espinas dendríticas, estableciéndose la morfología madura característica de las neuronas de las diferentes estructuras del SNC (Fig, 9.15C).

Una conclusión respecto a la maduración neuronal es, por tanto, que el patrón básico del tipo neuronal está predeterminado genéticamente, pero que la completa diferenciación neuronal depende de las interacciones neuronales y, por tanto, de la actividad neural. A continuación se expone el proceso de crecimiento de los axones para el establecimiento de vías de conexión.

Los Impulsores del Urbanismo Neural: El Cono de Crecimiento y los Factores que guían los Axones hacia sus Destinos

En 1890, S. Ramón y Cajal, investigando en tejido neural de embriones de pollo, descubrió en los terminales de los axones en crecimiento una estructura que describió como «una conglomeración protoplásmica de forma cónica, dotada de movimiento ameboide», y la bautizó con el nombre de cono de crecimiento.

El complejo proceso de crecimiento de la neurona inmadura depende de esta estructura. Los conos de crecimiento existen en todos los extremos de las prolongaciones neuríticas (axones y dendritas) que están desarrollándose y son los que propulsan su crecimiento. Su forma, que es similar en diferentes especies, varía desde una simple extensión del terminal a modo de dedo, denominado filopodio, a una estructura más elaborada como la que aparece en la Figura 9.16.

Los conos de crecimiento extienden y retraen los filopodia, que se agarran al substrato en el que crecen y tiran del cono de crecimiento, promoviendo a su vez el estiramiento de las neuritas (axones y dendritas). Estos movimientos contráctiles del cono de crecimiento están controlados por el citoesqueleto celular.

Otro de los objetivos de los movimientos del cono es captar del entorno neuronal nuevo material de carácter nutritivo para promover el crecimiento global de la neurona. Estas sustancias que favorecen el crecimiento de las prolongaciones se denominan sustancias neurotróficas. La primera sustancia neurotrófica se descubrió en el sistema nervioso periférico, y se le llamó factor de crecimiento nervioso (FCN).

El crecimiento que implica la maduración de las neuronas lleva también consigo otras imposiciones.

Las neuronas extienden sus axones y deben dirigirlos a sus blancos (estructuras de destino) apropiados, pero ¿cómo eligen la vía por la que han de dirigirse hacia una estructura determinada e incluso hacia una zona concreta de la misma? Por ejemplo, un axón de un núcleo talámico de relevo, tiene que elegir la cápsula interna, elegir la ruta ascendente a la corteza cerebral, elegir el lóbulo, el área y, una vez allí, la columna y la capa en la que establecer sus contactos.

Los factores que contribuyen a guiar los axones hacia sus destinos implican tanto procesos de reconocimiento molecular o de afinidad química, como soportes de tipo mecánico.

El pionero en proponer un proceso de afinidad química fue S. Ramón y Cajal, que consideró que desde las zonas de destino (dianas) de los axones emanaban sustancias que los dirigían hacia el las. Estas sustancias con esta capacidad directriz se denominan sustancias neurotrópicas. Una de las pruebas más contundentes de este mecanismo es la que se ha encontrado en la placa del suelo de la médula espinal, en la que se han identificado unas moléculas, las netrinas, que tienen este efecto neurotrópico y dirigen las proyecciones comisurales (que cruzan) en la médula espinal. Al FCN se le ha atribuido también esta capacidad.

En la década de 1960, R. Sperry, quien recibió el Premio Nobel de Medicina en 1981 por sus investigaciones sobre el cerebro dividido y sobre el desarrollo de las vías visuales, propuso otra versión del proceso de afinidad química que se ha denominado hipótesis de la quimioafinidad (Fig. 9.17).

Según esta hipótesis, cada célula tiene su propia señal de identificación química y sus axones en crecimiento se dirigen hacia señales complementarias específicas liberadas por las neuronas con las que contacta. Actualmente, este grado de especificidad se considera poco aceptable y lo que parece más probable es que existan moléculas de reconocimiento entre grupos de neuronas, más que marcas o señales específicas de reconocimiento entre neuronas concretas.

Por otra parte, se ha comprobado que los axones se dirigen hacia sus blancos guiados de diversos modos por soportes mecánicos del entorno en el que erecen. Este entorno lo proporciona la matriz extracelular (Fig. 9.18) que, al igual que en la migración neuronal, establece rutas o senderos que guían los axones a su destino. Además, las interacciones que se producen entre las moléculas de este substrato y los receptores específicos de los conos de crecimiento también contribuyen a guiar los axones en su recorrido. Parece que las moléculas de la matriz extracelular de una zona concreta no sólo dirigen a los axones correspondientes hacia sus blancos, sino que también repelen e impiden la extensión de otros axones próximos.

El balance que se establece entre las distintas moléculas de la matriz extracelular va cambiando durante el recorrido del axón y cuando éste llega a su destino, un nuevo entorno extracelular puede señalar la detención del crecimiento del axón. Éste puede ser un mecanismo útil para los primeros axones que crecen en una estructura (axones pioneros). Los que crecen posteriormente pueden seguir las rutas marcadas por estos pioneros, o agruparse en torno a éstos y a otros para dirigir su crecimiento. Este mecanismo, que se denomina fasciculación, se apoya de nuevo en las propiedades de adhesión de las MAC (Fig. 9.18).

Control de Poblaciones: Supervivencia y Muerte Neuronal

En todo el SNC se produce una neurogénesis excesiva pero, al igual que esta sobreproducción es una estrategia general durante el desarrollo, también lo es la selección y eliminación de lo superfluo. Un gran número de las neuronas que nacen en el proceso de neurogénesis, aunque se diferencien y completen el crecimiento de sus axones y éstos lleguen a sus destinos, afrontan una batalla en la que mueren. Esta muerte celular natural, denominada apoptosis o muerte celular programada, sucede en cantidades importantes durante el desarrollo normal (Fig. 9.19 y véase más adelante Fig. 9.24C). La tasa de muerte neuronal se estima entre el 25%-75% de las poblaciones iniciales y ocurre en el último periodo prenatal y en el periodo postnatal temprano. Esto indica que la muerte neuronal es una fase del desarrollo tan importante como la neurogénesis.

La cuestión es por qué mueren las neuronas (y en extremo ¿por qué nacen tantas si después han de morir?) La respuesta que parece más plausible es que la muerte celular es el mecanismo que permite controlar y establecer las poblaciones neuronales real izando un ajuste adecuado entre las poblaciones que emiten axones (presinápticas) y las poblaciones diana (blanco) que los reciben (postsinápticas). Este ajuste que se consigue con la muerte celular depende de varios factores.

Factores implicados en la Supervivencia Neuronal

Las dianas de los axones (cuyos somas celulares se juegan la supervivencia) son uno de los factores implicados en la determinación de las poblaciones neuronales. Los experimentos que demostraron la importancia que tienen estas dianas de inervación para la supervivencia celular son ya clásicos en la investigación del desarrollo (Fig. 9.20). En ellos se demostró que las células de los ganglios de la raíz dorsal y las motoneuronas de la médula espinal morían si se eliminaban las células diana a las que en condiciones normales habrían inervado sus axones. También demostraron que si el área diana de los axones aumentaba, se reducía la muerte neuronal. Por el contrario, las fases previas al establecimiento de las conexiones, tales como proliferación, migración, diferenciación inicial y crecimiento de los axones, ocurrían de un modo predeterminado y no se afectaban si las dianas de inervación se eliminaban.

Estos experimentos demostraron que la supervivencia de las neuronas dependía del establecimiento de contacto con sus blancos. La explicación respecto a qué podían proporcionar estas dianas para promover la supervivencia de las neuronas llegó con el descubrimiento del FCN, la primera sustancia neurotrófica conocida, como hemos comentado. El FCN fue descubierto por R. Levi-Montalcini a mitad del siglo XX, y sus efectos sobre la supervivencia de las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal y de los ganglios simpáticos fueron el punto de partida de la que se denominó primero hipótesis y, más tarde, teoría neurotrófica.

Según esta teoría, las neuronas nacen en cantidades muy superiores a las necesarias, y deben competir entre el las para obtener el factor trófico (el FCN), que es producido en cantidades limitadas por las células diana con las que establecen contactos. Este factor trófico de las dianas actúa retrógradamente y acoplándose a los receptores presinápticos de las neuronas promueve su mantenimiento y supervivencia, de modo que sobreviven las que tienen más acceso a él (Fig. 9.21).

Esta teoría de la supervivencia de las células más aptas para conseguir recursos ¿podría ser más parecida a la teoría darwiniana de la selección natural? Mayor semejanza nos parece imposible.

Aunque se tardaron algunos años en descubrir otras sustancias con estos efectos y la teoría se aplicaba fundamentalmente al SNP, en la década de 1980 se descubrió en el SNC un segundo factor neurotrófico, al que se denominó factor neurotrófico derivado del cerebro. Desde entonces, la familia de los factores neurotróficos o neurotrofinas, como se denominan actualmente se ha ampliado bastante, y se ha descubierto que actúan tanto en el SNC como en el SNP. Por tanto, se considera que las neurotrofinas tienen una importancia crucial para la supervivencia neuronal, porque las neuronas que no obtienen una ca ntidad suficiente de estas proteínas se ven abocadas a la muerte. No obstante, en el SNC, en el que las neuronas de cualquier estructura tienen un gran número de dianas, o estructuras blanco, y reciben multitud de aferencias, la supervivencia neuronal parece depender no sólo de los factores que proporcionan las dianas, como se explica a continuación (Fig. 9.22).

Otros factores implicados en la supervivencia de una neurona son las sinapsis, tanto las que establecen sobre ella los axones de otras neuronas que le envían seña les, como las sinapsis que la propia neurona establece sobre sus células diana. El periodo de formación de sinapsis (sinaptogénesis) comienza muy pronto en el desarrollo, de tal manera que, mi entras unas neuronas están pral iferando, las de otras zonas del SN ya están formando sinapsis. Si bien muchas de las sinapsis que se forman son transitorias y un ejemplo lo tenemos en la neocorteza humana donde los axones procedentes del tálamo (y de otras regiones), antes de entrar a la placa cortical, se quedan en la subplaca (SP) y establecen sinapsis con neuronas excitatorias. Cuando avanza el desarrollo cambian de blanco y se dirigen a la placa cortical (PC) donde establecen sus contactos definitivos en la capa IV. Del mismo modo, en las zonas de la SP que subyacen a las áreas de asociación, muchas fibras de asociación y comisurales establecen sinapsis transitorias con neuronas de la SP antes de entrar en la PC. En este sentido, la subplaca es fundamental para la maduración de los circuitos tálamocorticales.

Según se ha comprobado en diversas estructuras de distintos grupos de mamíferos, el mayor número de sinapsis se forma durante el periodo postnatal y se puede dilatar hasta meses después de que hayan llegado los axones aferentes a una diana. Primero se forman sinapsis sobre las dendritas de las neuronas diana y más tarde se forman las sinapsis sobre los cuerpos celulares. Tanto en el SNC como en el SNP, cuando comienza la sinaptogénesis (primera fase de la sinaptogénesis) hay una gran sobreproducción de sinapsis y se forman numerosas sinapsis provisionales. Esta fase coincide temporalmente con la muerte neuronal, por lo que se ha buscado la relación entre ambos procesos. Los datos apuntan en esta dirección. Por ejemplo, los resultados de diversos experimentos de cultivos neuronales (con células de la corteza cerebral o del hipocampo embrionario) indican que las conexiones sinápticas que se establecen sobre una diana regulan la cantidad de neurotrofinas que ésta produce y, por tanto, la cantidad que estará disponible para ser captada por los terminales que llegan a ella. En este sentido, cuantas más sinapsis se establecen en una diana mayor es la posibilidad de que sobrevivan las neuronas que establecen sinapsis con ella. Por otra parte, tanto en el SNC como en el SNP, se ha demostrado que los terminales presinápticos (aferentes) son muy importantes para la supervivencia de las neuronas postsinápticas (diana), ya que si se eliminan se produce un gran aumento de muerte neuronal en las dianas (Fig. 9.23).

Hay que destacar además que los efectos de los aferentes sobre la supervivencia neuronal son mucho mayores cuando se producen en determinados periodos del desarrollo, como se indica en la Figura 9.23.

Otros factores que participan en la supervivencia neuronal son endocrinos. Entre las hormonas implicadas están las hormonas gonadales o sexuales (andrógenos y estrógenos, fundamentalmente), que intervienen también actuando en periodos concretos del desarrollo peri natal. Estas hormonas secretadas por las gónadas (testículos y ovarios), que durante la pubertad determinarán la aparición de los caracteres sexuales secundarios masculinos o femeninos, son fundamentales durante el desarrollo perinatal porque establecen las diferencias morfológicas y fisiológicas del SN que subyacen a las diferencias conductuales características de cada sexo.

Desde que a mitad del siglo XX se postulara, en la que se denominó hipótesis de la organización, que en este periodo los andrógenos diferencian de modo irreversible los tejidos neurales responsables de la conducta reproductora, se iniciaron numerosas investigaciones en las que se ha ido perfilando la acción de las hormonas gonadales en la diferenciación sexual del SN y se ha consolidado la importancia de estas hormonas como factores epigenéticos del desarrollo. Sin entrar en una exposición sistemática de los numerosos datos que han corroborado desde entonces en diferentes especies, incluida la humana, que el SN tiene características dimórficas (di: dos; morfo: forma) entre los sexos, consideramos relevante señalar aquí su influencia sobre las poblaciones neuronales.

El número de neuronas es una de las características morfológicas que más influye en el tamaño o volumen que tiene cualquier estructura de la sustancia gris del SN. La medición de ambos parámetros, y de otros como el número y la complejidad de las ramas dendríticas, el volumen de los núcleos celulares, el número de espinas dendríticas, etc, han sido el objeto de muchas de las investigaciones que en las últimas tres décadas han perseguido encontrar diferencias morfológicas entre el SN de machos y hembras de diferentes especies (incluida la humana). En este contexto, se han encontrado estructuras del SN en las que estos parámetros son mayores en los machos, y otras en las que lo son en las hembras, y que este dimorfismo sexual depende de los efectos organizadores que ejercen las hormonas sexuales en periodos perinatales, que son críticos para el desarrollo neural. Esto significa que el entorno hormonal (presencia de andrógenos o estrógenos, o carencia de ellos) al que está expuesto el SN en el periodo perinatal, que es cuando se produce la muerte celular programada, favorece o perjudica la supervivencia neuronal (dependiendo de la estructura y el sexo, según sugieren los datos experimentales) estableciendo diferencias entre las poblaciones neuronales de ambos sexos, como se ha demostrado, por ejemplo, en estructuras sexualmente dimórficas de los circuitos neurales que controlan las conductas reproductoras en mamíferos (Fig. 9.24).

Que el tamaño y la población neuronal de una estructura del SN guarda relación con la importancia funcional que tiene para el organismo es un hecho claro en el desarrollo filogenético de las especies y aplicando este principio al contexto de la ontogenia del organismo, muchas investigaciones se dirigen afanosamente a encontrar la relación entre las diferencias morfológicas encontradas en el SN y el comportamiento sexualmente dimórfico entre los sexos (Fig. 9.24).

Una de las estructuras en las que se ha encontrado una relación más directa entre población neuronal y función es el núcleo de la médula espinal que controla la musculatura del pene en las ratas macho.

En las ratas hembra adultas estos músculos son muy pequeños, y el núcleo que los inerva tiene muy pocas motoneuronas porque el 70% de ellas muere en el periodo perinatal (Fig. 9.25).

Por mencionar dos ejemplos muy cercanos, en el hipotálamo de nuestra especie se han encontrado varios núcleos (entre los denominados núcleos intersticiales del hipotálamo anterior, INAH 1-4, que son considerados análogos al núcleo sexualmente dimórfico del área preóptica medial de las ratas), que son mucho mayores en los hombres que en las mujeres. Esto mismo se ha demostrado respecto a una división del núcleo de la estría terminal (NEST), que puede ser análoga a la subdivisión del NEST en la que se ha demostrado que las ratas macho tienen mucho mayor volumen y número de neuronas que las hembras (Fig. 9.24), y en la que hombres y mujeres presentan el mismo patrón de dimorfismo sexual que el encontrado en roedores.

En nuestra especie, el dimorfismo sexual morfológico encontrado en los INAH y en el NEST se ha relacionado con la orientación (homosexualidad/ heterosexualidad) y la identidad sexual (identidad con el sexo genético/transexualidad).

Los mecanismos concretos por los que las hormonas sexuales pueden afectar la supervivencia o la muerte neuronal son todavía desconocidos, sin embargo, puesto que estas hormonas pueden afectar la expresión génica, este puede ser uno de los mecanismos implicados. Además, modificaciones estructurales como las que inducen las hormonas gonadales sobre las ramificaciones dendríticas podrían influir sobre la configuración de las poblaciones neuronales ya que modifican los campos receptivos de las neuronas (Fig. 9.24 8) y, por tanto, el acceso que puedan tener a las influencias de los aferentes, a las que nos hemos referido anteriormente (Fig. 9.22). Abarcar aquí todos los aspectos de la diferenciación sexual del SN provocada por las hormonas gonadales sería imposible, lo único que se quiere señalar con estos ejemplos es que estas hormonas, al influir sobre las poblaciones neuronales, son un factor importante para construir la configuración anatomofuncional del SN durante el desarrollo perinatal.

Se remodelan las Vías de Conexión

Podríamos pensar que una vez que tras la muerte celular se han ajustado las poblaciones presinápticas y dianas, la configuración del SN fuera ya definitiva. Sin embargo, nada más lejos de la realidad. Después de que se han ajustado las poblaciones neuronales, el SN experimenta durante el periodo postnatal un remodelado que es fundamental para su funcionamiento. Este remodelado incluye una gran eliminación de sinapsis establecidas previamente, ya sea por una falta de precisión en la inervación o porque la célula diana recibía un número erróneo de aferentes. En cualquiera de los casos la remodelación provoca que se haga más preciso el patrón de inervación neural (Fig. 9.26).

Una causa de esta eliminación de sinapsis es la muerte celular a la que nos hemos referido anteriormente, ya que si mueren las neuronas, como es lógico, desaparecen los contactos que habían formado. Pero hay otros factores que provocan posteriormente una gran pérdida de contactos sinápticos. Por ejemplo, en ratas, las neuronas de una zona de la corteza cerebral en una etapa temprana envían colaterales de axones por el cuerpo calloso al lado contralateral de la corteza cerebral (Fig. 9.27), pero posteriormente muchos de estos colaterales son «podados» y se eliminan sus contactos sinápticos. Algo similar ocurre con las proyecciones de la neocorteza a estructuras subcorticales. En fases iniciales del desarrollo, neuronas de todas las áreas de la neocorteza envían colaterales axónicos a estructuras subcorticales, sin embargo después estos colaterales son «podados» y las neuronas sólo mantienen sus contactos sinápticos con las estructuras diana adecuadas de acuerdo al área cortical a la que pertenecen (motora, de asociación, auditiva, visual, etc). Esta poda de eferentes/aferentes completos parece que es fundamental para lograr especificidad en los circuitos neurales.

La remodelación incluye también la reorganización de los contactos que establecen los terminales que permanecen, lo que es un cambio más sutil. El proceso de remodelación sináptica coincide con e! comienzo de la actividad neural y se ha demostrado que la actividad sináptica es fundamental para que se mantengan las conexiones neurales ya que las que no se usan o se usan a destiempo se eliminan (Fig. 9.28).

Según la que se ha denominado hipótesis de la competencia, los aferentes que llegan a una diana compiten entre sí y sólo establecen contactos fuertes los que tienen mayor actividad (Fig. 9.28 8). De modo que para que dos terminales axónicos establezcan contactos fuertes con una misma neurona postsináptica deben tener una actividad neural muy sincronizada, ya que una pequeña disparidad temporal en su actividad establece diferencias entre sus contactos, convirtiendo en débiles los que se activan más tarde (Fig. 9.28 D).

Estas ideas se basan en una serie de experimentos iniciada por Hubel y Wiesel en la década de 1960, que indicaron que la fuerza de las sinapsis depende de su coactivación, de modo que las sinapsis coactivas se hacen estables, mientras que las que están inactivas, especialmente cuando otras están activas, se debilitan y son eliminadas. Estos experimentos dieron soporte al concepto de plasticidad neural, o capacidad de cambio, de adaptación del SN, que habían postulado desde S. Ramón y Cajal a finales del s. XIX, hasta D. Hebb a mitad del s. XX, al proponer que esta capacidad del SN podría residir en cambios en los contactos sinápticos. En sus investigaciones, Hubel y Wiesel mostraron que la estimulación sensorial (con la actividad neural que provoca) en periodos críticos del desarrollo es fundamental para la configuración de los contactos sinápticos. Aunque al mismo tiempo indicaron que en el SN también se produce actividad espontánea y que ésta también interviene en la remodelación sináptica (Fig. 9.28 C).

Al igual que ocurre con otras fases del desarrollo, no hay un único periodo en el que se produzca la remodelación de las sinapsis. La secuencia de sobreproducción (1ª fase) y eliminación/remodelación (2ª fase) de sinapsis se ha comprobado en diferentes estructuras de diversas especies. Por ejemplo, en las motoneuronas de la médula espinal, y en la corteza cerebral humana se eliminan cerca del 50% de los contactos sinápticos. En general, en el encéfalo humano durante los primeros 4 años después del nacimiento aumenta progresivamente el número de contactos sinápticos en respuesta a la actividad neural, y a partir de ese periodo hasta la pubertad se produce una gran reorganización sináptica, pero los periodos concretos de remodelación son propios de cada región. En otras especies este periodo de remodelación se produce en el primer mes postnatal y es vulnerable a los cambios en la estimulación sensorial y la experiencia motora.

La reorganización sináptica aporta precisión y eficiencia de los contactos sinápticos porque se eliminan muchos de los que no se han utilizado, y por tanto son superfluos, y se preservan sólo los que han mostrado su eficiencia en la actividad neural. Y esta eliminación, junto al establecimiento o reforzamiento de otros más precisos, a la vez que aporta mayor capacidad funcional al encéfalo (lo que en la corteza cerebral se ha relacionado con una mayor capacidad intelectual), también reduce su gasto energético general, permitiendo que pueda disponer de más energía para la actividad de los circuitos neurales que son esenciales. Por tanto, el periodo postnatal, la primera infancia en humanos, es un periodo en el que las experiencias que vive cada individuo, con la mayor o menor actividad neural que provocan, marcarán el destino que sus contactos sinápticos tendrán más adelante (se reforzarán los que se hayan usado y se eliminarán los que no se hayan utilizado).

La aparente paradoja de que se formen gran cantidad de sinapsis que después se eliminan durante periodos concretos del desarrollo indica que el patrón fino de inervación de las poblaciones neuronales no está totalmente escrito en la dotación genética, sino que el SN conserva una capacidad de cambio que permite afinar los circuitos de un modo muy preciso para lograr su funcionamiento óptimo en un entorno cambiante. Estos periodos en los que el SN es vulnerable a influencias que están más allá de la programación intrínseca (genética) del organismo se denominan periodos críticos, de máxima vulnerabibilidad o ventanas de desarrollo. Además de la estimulación sensorial (experiencia), otros factores epigenéticos influyen sobre las distintas fases del desarrollo del SN como las hormonas gonadales a las que hemos hecho anteriormente referencia, las hormonas tiroideas, el estrés materno, la administración de sustancias adictivas (drogas, alcohol, tabaco), los ambientes enriquecidos o empobrecidos, la desnutrición etc Todos estos factores epigenéticos, que influyen en el desarrollo del SN (de los que sólo hemos mencionado algún ejemplo) son objeto de estudio de la Psicobiología del desarrollo.

¿Hasta cuándo la Remodelación?

Cuando los axones han terminado su periodo de crecimiento, han emitido sus colaterales y han consolidado sus conexiones comienza el proceso de mielinización. Este periodo no es homogéneo en las diferentes estructuras, por lo que la mielinización se extiende desde el periodo prenatal hasta bien entrada la edad adulta (en general, se considera que no termina antes de los 30 años pero, hay datos que la extienden hasta los 50). Ocurre en ciclos, con una secuencia ordenada predeterminada, en dirección cauda-rostral. Al finalizar el 2° trimestre de la gestación se han mielinizado las raíces y médula espinales y se ha iniciado la mielinización en el tronco del encéfalo. El haz corticoespinal termina su mielinización a los 2 años.

En el cuerpo calloso la mielinización (un proceso que experimentan el 70% de los axones que forman esta comisura) no se inicia hasta después del nacimiento y termina en la adolescencia. En la corteza cerebral la mielinización se produce ya en la edad adulta, avanzando desde el lóbulo occipital hasta alcanzar finalmente el lóbulo prefrontal, y las fibras de asociación cortical se mielinizan alrededor de los 30 años (parece que una de las causas de que se demore tanto la mielización en los hemisferios cerebrales es que la mielina limita los cambios que pueden experimentar los axones).

Diversas investigaciones apuntan que la mielinización se desencadena con el comienzo de la actividad neural y que es un proceso dependiente de la experiencia. En experimentos con neuronas fetales de ratón in vitro (en placas de cultivo) se ha descubierto que la actividad neural (el disparo y la conducción de impulsos nerviosos por el axón) regula la expresión de un gen neuronal que interviene en la síntesis de una molécula de adhesión celular necesaria para que se adhiera la primera capa de mielina al axón. Al mismo tiempo, esta actividad neural desencadena una cascada de reacciones en las células gliales, de modo que cuando aumenta la descarga de impulsos nerviosos los astrocitos liberan un factor químico que estimula la formación de mielina en los oligodendrocitos.

Además, se ha demostrado que la extensión de la sustancia blanca varía entre diferentes sujetos en función de la experiencia y del entorno ambiental en el que se desarrollan. Cambia con las destrezas que se adquirieren de modo que, por ejemplo, un pianista experto tiene más sustancia blanca en determinadas regiones del encéfalo y sus axones tienen más capas de mielina (que otro más inexperto o que los que carecemos de esta envidiable habilidad), y este efecto es mayor si se aprende esta habilidad en un periodo muy temprano del desarrollo. Estos cambios de la mielinización por la experiencia se han encontrado también en niños que crecen en ambientes empobrecidos, en los que el cuerpo calloso es hasta un 17% más pequeño de lo normal. Y por el contrario, un ambiente enriquecido en un periodo temprano aumenta la mielinización del cuerpo calloso, según se ha demostrado en ratas de laboratorio.

La experiencia influye en la mielinización, y la mielinización influye en la capacidad funcional del SN, en el aprendizaje y en la adquisición de destrezas. La mielinización es un proceso fundamental del desarrollo del SN porque la mielina aumenta la velocidad de conducción de las señales neurales por el axón (véase capítulo 7) y esto es fundamental para la comunicación neuronal. Lo es, por ejemplo, para que una estructura reciba simultáneamente señales que proceden de estructuras próximas (cuyos axones pueden no estar mielinizados) y de otras que están a una gran distancia (en las que la mielinización de los axones aporta rapidez de conducción), una sincronización que puede reforzar las conexiones sinápticas neuronales, un hecho que subyace a los procesos de aprendizaje y memoria. En este sentido, es fundamental para el funcionamiento de las vías que controlan funciones o destrezas en las que intervienen circuitos neurales que comunican estructuras muy distantes, por ejemplo, de la corteza cerebral, el cerebelo y la médula espinal, como ocurre para tocar el piano. Sin embargo, al tiempo que favorece la comunicación neural, la mielinización aporta cierta rigidez a los circuitos neurales, lo que limita la formación masiva de sinapsis.

La mielina contiene una proteína que impide que los axones se ramifiquen y establezcan nuevas conexiones. En algunas estructuras del SNC (por ejemplo, en la oliva superior) se ha comprobado que las prolongaciones de las células gliales que envuelven partes de las neuronas dianas impiden que se formen sinapsis, y que la sinaptogénesis sólo se produce cuando se retira la cobertura glial, por lo que las células gliales pueden determinar dónde y cuándo se producen sinapsis. Y está demostrado que destrezas como tocar el piano o aprender un idioma extranjero, en cuyos circuitos también intervienen estructuras distantes sólo se adquieren bien si se aprenden antes de que termine la mielinización de los circuitos neurales implicados. Por tanto, la mielinización, aunque favorece la comunicación neural perjudica la formación de sinapsis porque forma como un escudo que aporta rigidez a los circuitos neurales.

No obstante, el SN adulto sigue manteniendo capacidad de cambio. Sigue produciéndose sinaptogénesis en la edad adulta, aunque a niveles bajos, y al investigar los procesos de aprendizaje y memoria se ha demostrado que ocurre reorganización sináptica y que la fuerza de las sinapsis cambia con el uso. Esta capacidad de que en los contactos sinápticos se produzcan cambios que reflejan las experiencias vividas y que permiten la adaptación a un entorno cambiante, lo que hemos definido como plasticidad neural, aunque es mucho mayor durante la infancia, se mantiene durante toda la vida.

El concepto de plasticidad, que durante tiempo se asociaba con las modificaciones en las sinapsis, actualmente ha incorporado las remodelaciones que se establecen en las poblaciones neuronales en las que se produce neurogénesis en la edad adulta. En mamíferos, incluido el hombre, células progenitoras de GR, con características de astrocitos, se mantienen en la edad adulta en regiones restringidas del encéfalo, principalmente en la ZSV de las paredes de los ventrículos laterales y en la capa supragranular del giro dentado de la formación hipocampal en las que siguen naciendo neuronas en ese periodo. Estos datos han consolidando la idea, que surgió en los años sesenta del siglo pasado, de que el nacimiento (neurogénesis) de, al menos, algunas interneuronas, no se restringe al periodo postnatal temprano.

A rasgos generales se puede decir que los factores genéticos establecen una organización básica, grosso modo, que dirige el desarrollo del SN basándose en la superabundancia. En el periodo perinatal y la primera infancia, la interacción con el ambiente interno del organismo y las experiencias que afronta el SN producirán cambios en la estructura inicial, que serán fundamentales para configurar la organización anatomofuncional del SN de cada individuo. Su organización madura, no obstante, seguirá conservando capacidad de cambio durante el resto de la vida, lo que permitirá aprender, recordar o recuperar funciones tras lesiones o accidentes.

La remodelación que experimenta el SN en los periodos críticos del desarrollo y la plasticidad neural que conserva en la edad adulta son la constatación de que el diseño del SN está bien adaptado para enfrentarse a un entorno en cambio constante. En nuestra mano está potenciar esa capacidad.