Farmacología de la sinapsis química

La mayoría de las sustancias psicoactivas, entre las que se encuentran las drogas de abuso y fármacos como los antidepresivos, los ansiolíticos y los antipsicóticos, ejercen sus efectos sobre el SN al afectar alguno de los mecanismos de la transmisión sináptica química que tiene lugar entre neuronas. Desde un punto de vista farmacológico, estas sustancias psicoactivas han sido muy buenas herramientas para conocer en mayor profundidad los mecanismos de la comunicación química neural.

En lo que hace referencia a la síntesis y el almacenamiento de los neurotransmisores, diversas sustancias químicas pueden afectar a estos dos procesos. La síntesis de los neurotransmisores se produce a través de sucesivas reacciones químicas, gracias a la acción de determinadas enzimas presentes en el interior de la neurona que actúan sobre una sustancia precursora. A título de ejemplo, la AMPT (α-metil-p-tirosina) interfiere la síntesis de catecolaminas al unirse a la enzima tirosina-hidroxilasa que convierte la sustancia precursora tirosina en L-DOPA, que es, a su vez, un paso intermedio en la producción de DA y NA. De forma similar, existen otras sustancias químicas que bloquean la síntesis de otros neurotransmisores al inactivar las enzimas implicadas en esa síntesis.

Es posible también afectar el proceso de síntesis proporcionando a la neurona una mayor cantidad de sustancia precursora. Algunos de los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son sustancias precursoras de la dopamina. Los síntomas de esta enfermedad están causados por un déficit de dopamina. La administración de L-DOPA hace que la neurona sintetice mayores cantidades de dopamina en presencia de ciertas enzimas, lo que puede ayudar a controlar los síntomas de la enfermedad. En otras ocasiones, los neurotransmisores son recaptados por el terminal presináptico para ser utilizados en una nueva liberación. Para ello, han de ser nuevamente almacenados en las vesículas sinápticas. Algunas sustancias psicoactivas, como la reserpina, impiden el almacenamiento de aminas en las vesículas sinápticas, con lo que estos neurotransmisores quedan desprotegidos dentro de los terminales nerviosos y expuestos a la degradación por parte de las enzimas allí presentes (como las monoaminaoxidasas, MAO). De esta forma, los neurotransmisores son destruidos y no pueden ser liberados.

Existen también otras sustancias que afectan al proceso de liberación del neurotransmisor. Como se ha comentado, este proceso de la transmisión sináptica depende de la apertura de canales de Ca²⁺ en los terminales nerviosos. Todo aquello que interfiera este proceso afectará a la comunicación nerviosa, ya sea por una reducción de la presencia de iones Ca²⁺ en el espacio extracelular o si se impide que estos iones accedan al interior celular en una adecuada concentración. Una forma de disminuir la efectividad del calcio es elevar las concentraciones extracelulares de magnesio o de cobalto, que son iones que pueden competir con el calcio para entrar en la célula.

Otras sustancias químicas pueden estimular la libe ración del neurotransmisor, como por ejemplo, el veneno de una araña conocida como viuda negra. Esta sustancia estimula la liberación continua de acetilcolina hasta agotar los depósitos de este neurotransmisor.

La acetilcolina es el neurotransmisor de la unión neuromuscular y de una gran parte de las sinapsis del SN autónomo. No es de extrañar que la picadura de esta araña produzca primero convulsiones y después parálisis muscular, así como disminución de funciones fisiológicas controladas por el SN autónomo con resultados, en muchos casos, fatales.

Otras sustancias psicoactivas actúan en los receptores postsinápticos. Se conocen numerosas sustancias que, al unirse a receptores específicos, impiden la unión del neurotransmisor y, por tanto, el efecto que éste produce. A este tipo de sustancias se les denomina antagonistas. Se puede decir, en general, que existen dos tipos de antagonismo: uno, denominado antagonismo irreversible, por el que la sustancia se une tan fuertemente al receptor que prácticamente llega a destruirlo y, otro, el antagonismo reversible, caracterizado porque la sustancia bloqueante se va separando del receptor según transcurre el tiempo. Hay numerosos ejemplos en la literatura científica de sustancias que actúan como antagonistas irreversibles y reversibles de todos los neurotransmisores conocidos. En terapia y en investigación, obviamente los más útiles son los reversibles, como la atropina, que es un antagonista de los receptores muscarínicios de la acetilcolina o el haloperidol, que es un fármaco antipsicótico cuya acción principal es el antagonismo de los receptores de la dopamina.

Por el contrario, las sustancias que se unen a los receptores imitando la acción del neurotransmisor reciben el nombre de agonistas. La muscarina y la nicotina son agonistas de los receptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina, respectivamente. Los términos agonista y antagonista pueden usarse en un sentido más general para indicar si la sustancia ejerce un efecto facilitador o inhibidor de la acción del neurotransmisor. Por ejemplo, si facilita la liberación del neurotransmisor se comportaría como un agonista y si impide la síntesis del neurotransmisor, se comportaría como un antagonista.

En lo que hace referencia a la inactivación del neurotransmisor, todas aquellas sustancias que afecten a las enzimas que participen en la degradación del neurotransmisor o que impiden que éste sea recaptado adecuadamente por el terminal presináptico modifican la transmisión sináptica, potenciando el efecto de los neurotransmisores, dado que éstos pueden activar sus receptores durante más tiempo. Por ejemplo, en el caso de la acetilcolina, existen sustancias que inhiben la acetilcolinesterasa, la enzima implicada en la degradación del neurotransmisor. Entre los inhibidores irreversibles de la acetilcolinesterasa se encuentran algunos fosfatos orgánicos que son constituyentes de numerosos insecticidas y gases nerviosos con efectos mortales. Hay también inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa, como es el caso de la eserina, compuesto que ha sido muy útil para la investigación de los mecanismos por los que se rige la transmisión sináptica en la unión neuromuscular. Diversos inhibidores de la acetilcolinesterasa son utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer para aumentar la actividad colinérgica ya que se ha comprobado que en esta enfermedad hay un déficit de acetilcolina.

Respecto al otro mecanismo de inactivación del neurotransmisor, la recaptación, existen numerosas sustancias que inhiben la recaptación de dopamina, serotonina y noradrenalina. Este mecanismo es utilizado por los fármacos antidepresivos tricíclicos. Haciendo esto, potencian la transmisión sináptica de estos neurotransmisores. También, hay drogas de abuso, como la cocaína, cuyo modo de acción está basado en la inhibición de la recaptación de neurotransmisores como la dopamina, la serotonina y la noradrenalina. Otros psicoestimulantes como las anfetaminas, además de impedir la recaptación de dopamina, expulsan a este neurotransmisor de las vesículas que lo contienen en el terminal presináptico, potenciando así doblemente la transmisión dopaminérgica sobre la célula postsináptica.

En lo que se refiere a las adicciones, el progresivo avance en el conocimiento de la farmacología de la sinapsis está precisando la función relativa de cada uno de esos tres neurotransmisores citados. A este respecto, parece que la dopamina y la serotonina participan especialmente en los efectos positivos o agradables de los reforzadores (ya sean éstos naturales o artificiales), mientras que la noradrenalina participa más en los efectos negativos o inductores de malestar que también se dan en la dependencia asociada a las adicciones.

Hay que decir también que, en el caso de los psicoestimulantes, los datos actuales indican que, cuando hay un consumo crónico, se produce una disminución progresiva de la liberación de dopamina y ello se traduce igualmente en malestar y otros síntomas relacionados con la abstinencia. La inhibición de la recaptación se hace mediante la unión de los psicoestimulantes a las proteínas transportadoras que, como ya hemos dicho anteriormente, se ubican en los botones terminales desde donde se liberan los neutransmisores al espacio sináptico. Al unirse esas drogas de abuso, la eficiencia de esas proteínas para recaptar el neurotransmisor liberado y devolverlo al botón terminal disminuye, con lo que la duración de la presencia del neurotransmisor en el espacio sináptico es mayor. Esta mayor duración posibilita que los receptores postsinápticos se activen más tiempo y se piensa que esta mayor activación es la que sería, en última instancia, el factor principal en los efectos positivos inducidos por los psicoestimulantes.

En el caso del tratamiento de la depresión, lo que consiguen los citados fármacos es también una menor eficiencia de la recaptación de los neurotransmisores, lo que se traduce en una mayor duración del tiempo de permanencia de los mismos en el espacio sináptico que, a su vez, promueve una disminución de ciertos subtipos de sus receptores postsinápticos que da lugar a la mejoría que ocurre en muchas personas.

Tanto en estudios realizados con personas como con animales de experimentación, se ha podido comprobar el efecto que el mayor tiempo de permanencia en el espacio sináptico de los neurotransmisores induce en las proteínas transportadoras situadas en los botones terminales. A este respecto, como puede verse en la Figura 7.14, cuando animales de laboratorio se autoadministran intravenosamente cocaína de forma crónica se produce en ellos un aumento de los niveles de la proteína transportadora de dopamina en regiones cerebrales como el cuerpo estriado, a diferencia de lo que ocurre en otros animales que reciben de forma pasiva la misma cantidad de esa droga o de suero salino (el diseño experimental empleado permitía que, simultánea y automáticamente, cuando un animal se autoadministraba la droga otros dos distintos acoplados a él también recibieran intravenosamente droga o suero salino de forma pasiva). Este tipo de resultados reflejan, además, la importancia que tiene el hecho de regular a voluntad la propia conducta de administración de una droga ya que, en comparación con la administración ello puede, incluso, producir cambios en componentes de la sinapsis (como son las proteínas transportadoras de la dopamina), que sean duraderas en el tiempo incluso en ausencia de la droga en el organismo.

Hay otras drogas de abuso, distintas de los psicoestimulantes, cuya exposición a las mismas también puede afectar a los niveles de la proteína transportadora de la dopamina en el cuerpo estriado. Es el caso, por ejemplo, de los cannabinoides con los que se ha comprobado que, administrados durante la adolescencia a animales de laboratorio inducen un aumento de esas proteínas cuando esos animales llegan al estado adulto (Figura 7.15). Dado que el inicio en el consumo de drogas suele hacerse principalmente en la adolescencia y en esta etapa del desarrollo el sistema nervioso central aún no está completamente maduro, las drogas de abuso pueden producir alteraciones en elementos esenciales de la transmisión sináptica que permanezcan en el estado adulto.

Así, en el ejemplo que nos ocupa, mayores niveles de proteínas transportadoras implican mayores cantidades de neurotransmisores que son recaptados hacia los botones terminales. Con frecuencia, el lo se debe a que hay exceso de neurotransmisor liberado, por la razones que sean y, como un mecanismo regulador de esa excesiva liberación que puede afectar a la neurona postsináptica, la célula presináptica sintetiza más proteínas transportadoras, con el objeto de facilitar una más rápida inactivación del neurotransmisor liberado. Como es bien conocido que el consumo de can nabinoides en la adolescencia tiene efectos diversos que se manifiestan en el estado adulto, muy probablemente parte de esos efectos se hagan afectando a la transmisión dopaminérgica, siendo el aumento de los niveles de proteínas transportadoras de dopamina en el cuerpo estriado un reflejo de esa afectación.

Otras drogas de síntesis, como la MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina), conocida popularmente como «éxtasis» promueven, sobre todo, la liberación de serotonina al espacio sináptico, aunque también liberan dopamina. La estructura química de la MDMA es similar a la de la anfetamina y, como tal, tiene propiedades psicoestimulantes, si bien también tiene efectos alucinógenos. Sin embargo, a diferencia de otras drogas con esas propiedades, el consumo crónico de MDMA causa la degeneración de los terminales serotoninérgicos y dopaminérgicos induciendo claras alteraciones en las sinapsis entre neuronas, lo que se traducen en efectos neurotóxicos irreversibles. Todo lo explicado en este apartado constituyen sólo ejemplos de la gran variedad de mecanismos por los que las distintas sustancias psicoactivas son capaces de afectar a la comunicación neuronal y, en definitiva, a nuestro comportamiento.