Conceptos básicos de genética cuantitativa

La dicotomía genética mendeliana/genética cuantitativa no implica en absoluto que las leyes de la trasmisión de la herencia genética descritas por Mendel tengan una aplicación limitada a los rasgos discretos o cualitativos, del tipo del color o la textura de las semillas del guisante. Muy al contrario, los genes que determinan los rasgos fenotípicos cuantitativos -los que, a diferencia de los discretos, presentan una variación continua en la población: estatura, peso, inteligencia…- tienen la misma entidad y se trasmiten de padres a hijos según los mismos principios de trasmisión de la herencia descubiertos por el monje agustino. La gran diferencia entre los rasgos/fenotipos discretos y los continuos consiste en que las variedades o formas en que se puede manifestar un rasgo discreto son cualitativamente diferentes entre sí (en el caso del color de los guisantes, se comprueba que son o amarillos o verdes; en el caso del factor rh, o se es positivo (rh⁺ = presencia de antígeno) o negativo (rh⁻ = ausencia de antígeno), sin valores intermedios, en tanto que, por el contrario, las formas que pueden adoptar los fenotipos cuantitativos sólo se diferencian entre sí por el valor cuantitativo que muestra el rasgo en cada individuo: un individuo puede ser 1 centímetro más alto o más bajo que otro, o pesar una décima de gramo más o menos que otro. En términos genéticos, la explicación de la diferencia entre rasgos cualitativos y cuantitativos se halla en el hecho de que los rasgos cuantitativos están determinados (normalmente) por varios genes, cada uno con dos o más alelos, donde cada alelo contribuye con una cierta cantidad al fenotipo observado. Mientras que los rasgos cualitativos son monogénicos, los cuantitativos son, por lo general, poligénicos.

Un ejemplo ilustrará la diferencia entre rasgos discretos y continuos, o lo que es más o menos lo mismo, entre rasgos monogénicos (o mendelianos) y cuantitativos (casi siempre poligénicos). De los siete rasgos de la planta del guisante que Mendel estudió, vamos a fijarnos en el que se refiere a la longitud de los tal los: cuando cruzaba dos razas puras (generación parental: P), una de ellas de tallo largo (raza alta) y la otra de tallo corto (raza enana), encontró que las plantas descendientes, generación F₁ eran todas altas; al cruzar entre sí plantas de la generación híbrida F₁ obtuvo de nuevo, en la generación F₂, dos clases de plantas en lo que a la altura respecta, altas y enanas, en una proporción de 3 a 1 (en realidad 787 altas contra 277 enanas, lo que hace una ratio de 2,84 a 1), exactamente igual que ocurría con el color o la textura de las semillas (Fig. 3.1 B). La conclusión obvia y evidente es que la altura de las plantas de guisante es un rasgo discreto, cualitativo, mendeliano o monogénico.

Algo similar pero con plantas de tabaco lo llevó a cabo un tal Josef Gottlieb Kolreuter (1733-1806) hacia 1760, sólo que sus resultados fueron por completo diferentes, al menos en apariencia: a partir del cruce de una raza de plantas de tabaco altas con otra raza cuyas plantas eran enanas (generación P) obtuvo una generación de plantas F₁ cuya altura era intermedia; al cruzar entre sí las plantas de altura intermedia de la generación F₁ obtuvo una generación F₂ en la que la altura de las plantas se distribuía según la curva normal o campana de Gauss: las plantas de altura intermedia fueron más abundantes que las de talla extrema (enanas o altas); a esto es a lo que nos referimos cuando decimos que las plantas de tabaco se distribuyeron según la curva normal en cuanto a la altura (Fig. 3.1 A).

La conclusión es que la altura de las plantas de tabaco de Kolreuter es un rasgo cuantitativo o continuo. Una comparación entre los resultados de uno y otro, Mendel y Kolreuter, se puede contemplar en la Figura 3.1.

El paso siguiente en nuestro razonamiento es demostrar cómo es posible que siendo los genes elementos unitarios y discretos, puedan sumar sus efectos para producir rasgos cuantitativos. La estrategia a seguir no es otra que la de cruces mendelianos de razas puras hasta conseguir la generación F₂, sólo que ahora el criterio de raza pura se aplica de un modo laxo a cada uno de los dos valores extremos del rasgo: si nos referimos, por ejemplo, al color de la piel, utilizaremos como generación P a individuos con la piel lo más clara posible para cruzarlos con individuos con la piel lo más oscura posible. Afortunadamente, este tipo de investigación ya hace mucho tiempo que está hecha, sólo que con granos de trigo, concretamente por Herman Nilsson-Ehle (1873-1949) en 1908: cruzó trigo de grano rojo con trigo de grano blanco (P) y obtuvo como generación F₁ trigo de grano rosa; al cruzar entre sí trigo rosa de esta generación F₁ se encontró con que 1/16 de granos de trigo de la generación F₂ eran completamente blancos, en tanto que 15/16 del total de granos tenían algún grado de color. Basta con recordar la ley de la combinación independiente de los alelos de dos genes diferentes para caer en la cuenta de que este 1/16 es la misma proporción de guisantes verdes y rugosos obtenida por Mendel cuando trabajaba con dos rasgos a la vez, determinado cada uno por un gen con dos alelos. La diferencia entre los resultados de Mendel y los de Nilsson-Ehle se halla en los fenotipos de los restantes granos de trigo, porque, como se ve en la Figura 3.2, el color va del rosa claro al rojo pasando por valores de color intermedios en unas proporciones muy características: 1/16 de rojo intenso, 4/16 de rojo desvaído, 6/16 de rosa y 4/16 de rosa pálido; sólo falta añadir el 1/16 de granos blancos para completar el total de 16/16.

¿Cómo explicar estas frecuencias fenotípicas, tan diferentes en apariencia de las mendelianas?

El primer paso de la explicación ya lo hemos dado cuando hemos dicho que la proporción de 1/16 de granos blancos es la misma que corresponde a la del fenotipo recesivo para dos rasgos mendelianos. Así pues, partimos de la base de que el color de los granos de trigo está determinado por dos genes con dos alelos cada uno. El siguiente paso es proponer una hipótesis para explicar las demás frecuencias fenotípicas observadas a partir de dos genes distintos con dos alelos cada uno.

Esta hipótesis propone que cada uno de los dos alelos de cada uno de los dos genes supuestamente implicados en el fenotipo del color del grano de trigo aportan una cierta cantidad de color: puesto que tenemos 1/16 de granos blancos, es obvio que uno de los dos alelos de cada uno de los dos genes no aporta nada de color (el color blanco significa ausencia de pigmento), siendo el genotipo de estas plantas homocigótico para ambos genes. Llamemos A y B a los alelos que aportan color y a y b a los que no; entonces el genotipo de las plantas cuyos granos de trigo son blancos será aabb (1/16); por su parte, el genotipo del 1/16 de granos de color rojo intenso tendrá que ser AABB. Estos dos genotipos corresponden a los de las dos razas puras de la generación parental (P), equivalentes exactamente a las dos razas puras de guisantes amaril los-lisos y verdes-rugosos de la generación P de Mendel. Lo más conveniente en estos casos es reflejar en una tabla de Punnett los resultados de los cruces de la generación F₁ cuyo genotipo es AaBb (ver tabla 3.1). Para describir el concepto de cantidad vamos a dar el valor de 1 a los alelos que aportan color (A = 1 y B = 1) y el valor 0 a los que no aportan color (a = 0 y b = 0); en cada casilla se representa el genotipo y la cantidad de color del fenotipo representada por la suma de los valores que se les ha dado a cada alelo. En genética, a los alelos cuyo valor se suma al de otros para explicar el fenotipo reciben el nombre de alelos aditivos. La representación de los resultados en un histograma de barras nos permite visual izar la distribución de las frecuencias fenotípicas (Fig. 3.2) y su paralelismo con la curva normal.

Para seguir los razonamientos que vendrán a continuación hay que definir primero algunos conceptos.

En primer lugar, el de dosis génica o número de veces que aparece un alelo de un gen en un genotipo; obviamente, la dosis génica en un individuo dado podrá ser de 2, cuando es homocigótico para ese alelo, o de 1 si es heterocigótico. Con un ejemplo se verá mucho más claro: en el caso del trigo de Nilsson-Ehle las plantas AABB son portadoras de unas dosis génica igual A₂ para el alelo A (también para el alelo 8); por su parte, las plantas aABb son portadores de una dosis igual A₁ para el alelo A y de una dosis igual A₁ para el alelo a. El valor genotípico es el resultado de sumar la dosis génica de cada alelo multiplicada por el valor aditivo de cada alelo. Siguiendo con el color de los granos de trigo podemos comprobar que la dosis génica del alelo A de las plantas AABB es igual A₂: dosis de A= 2; multiplicando el valor numérico de la dosis (2) por el valor aditivo del alelo A (1) obtenemos el valor genotípico, en este caso 2 (2A = 2 x 1 = 2). Si nos fijamos ahora en las plantas aABb, nos daremos cuenta de que la dosis génica del alelo A es igual A₁ (el valor aditivo, entonces, será 1, que se obtiene de multiplicar la dosis génica por el valor aditivo del alelo: 1 A = 1 x 1 = 1); para obtener el valor genotípico para el gen que estamos considerando, hemos de sumar todavía la dosis génica del otro alelo. En este caso, la dosis génica es, también, de 1 (y, por tanto su valor génico equivaldrá A₁ a = 1 x 0 = 0, puesto que el valor aditivo de a es 0); por tanto el valor genotípico será el resultado de sumar el valor aditivo correspondiente a la dosis génica de cada alelo: (1A + 1a) = 1 + 0 = 1 (ver Fig 3.3).

Naturalmente, cuando queremos obtener el valor total (cuantitativo) del fenotipo tenemos que sumar los valores genotípicos de todos los genes aditivos que intervienen en el rasgo o, lo que es lo mismo, habremos de sumar los valores aditivos de todos los alelos que forman parte del genotipo de cada individuo (no hay que olvidar que un individuo diploide normal sólo puede portar dos alelos de cada gen), tal como se ve en la tabla 3.1. Son prácticamente innumerables los rasgos cuantitativos que se pueden analizar del modo como hemos visto se hace con el color del grano de trigo. De hecho, la base genética de las variaciones de pigmentación de la piel en las poblaciones humanas también se ha analizado, con éxito, según los planteamientos de la genética cuantitativa que hemos descrito: Davenport (1913) planteó el mismo modelo del color del grano de trigo para explicar las variantes de color de la piel humana en Jamaica; supuso la existencia de dos genes con dos alelos cada uno, siendo los caucásicos blancos homocigóticos para los alelos que no aportan color (aabb) y los negros homocigóticos para los alelos que aportan color (AABB). Son varios los genes humanos cuya influencia sobre el color de la piel está demostrada; de muchos de ellos se conocen variantes (alelos) aditivas: entre los más importantes se hallan el gen receptor de melanocortina1 (MC1R), el más estudiado (las variantes con actividad más reducida en la incorporación de eumelanina en los melanocitos da lugar a tonos de piel más claros).

Se ha comprobado también que del gen MATP existen variantes típicamente aditivas en relación con el grado de pigmentación de la piel. Se ha llegado a la conclusión de que el color de la piel humana es un rasgo cuantitativo que podría estar determinado, -aparte de por la cantidad de baños de sol que toma cada uno, el ambiente- por, al menos, tres genes aditivos (ver Fig. 3.4).

Identificación de los genes aditivos: locus de rasgo cuantitativo

A diferencia de lo que ocurre con los rasgos monogénicos, que gracias a los estudios de ligamiento han podido ser ubicados en cromosomas concretos, como hemos visto en el capítulo anterior, no ha habido mucho éxito hasta ahora en la localización de los genes aditivos asociados a rasgos cuantitativos, y menos aún en lo que se refiere a rasgos conductuales, normales o patológicos. No obstante, gracias al proyecto genoma humano que ha permitido cartografiar todo nuestro genoma, es verosímilmente posible identificar loci donde se alojan estos genes aditivos, los llamados loci de rasgo cuantitativo o «quantitative trait loci (qtl)»: estas investigaciones reciben el nombre de Estudios de Asociación Genómica Amplia (Genome-Wide Association Studies (GWAS). Requieren un número muy elevado de sujetos para encontrar/oci que presenten una asociación o correlación con el rasgo de interés. Un ejemplo de lo que decimos es lo dicho para los genes asociados al color de la piel humana: el gen MC1R se halla en el cromosoma 16, concretamente 16q24.3.

El problema suele ser que cada alelo por sí sólo contribuye en un pequeño porcentaje al valor final del fenotipo, por lo que es arriesgado asegurar que un gen concreto está asociado a un rasgo determinado.