Cómo afectan las alteraciones cromosómicas a la conducta
Síndrome de Williams
El llamado síndrome de Williams se debe a una deleción de un segmento del cromosoma 7, concretamente la sección 7q11.2 (ver Fig. 2.27). Por tanto estos pacientes son hemicigóticos para los genes correspondientes, esto es, sólo tienen una copia de las dos que corresponden a los individuos diploides normales. Al parecer, son hasta 20 genes los que se pierden en esta deleción. Y lo cierto es que cuanto más grande es la deleción, más y más severos son los síntomas. Entre los rasgos más característicos están, aparte de un CI bajo (alrededor de 50), una notable incapacidad para el aprendizaje espacial y numérico, para la resolución de problemas y para la planificación, así como para dibujar y escribir. Sin embargo, y esto se ha considerado muy importante porque parece apoyar la teoría modular de los procesos cognitivos que propone la Psicología Evolucionista, mantienen una muy notable capacidad lingüística, muy superior a la esperada en función de su CI, tanto en lo que se refiere a la sintaxis como al vocabulario. Además, son muy comunicativos y confiados cuando conocen gente nueva, tienen facilidad para reconocer rostros, y algunos están especialmente dotados para la música.
Ciertamente, no es posible atribuir cada síntoma a la falta de un determinado gen, si bien es cierto que se está estableciendo relación entre alguno de los genes que faltan y alguno de los síntomas del síndrome: concretamente el gen ELN parece ser el causante de los trastornos cardiovasculares, mientras que el gen LIMK, que se expresa en el tejido cerebral podría estar en el origen de al menos alguno de los déficits cognitivos, concretamente de la escasa capacidad espacial de estos pacientes.
Impresión Genómica y Epigenética de la Conducta
Como sabemos, la manifestación fenotípica de un alelo depende de que sea dominante o recesivo, según conocemos por las leyes de Mendel; además, el efecto de la expresión de un gen es más o menos estable, es decir, predecible según el genotipo, homocigótico o heterocigótico. Además, sabemos que lo normal es que ambos alelos, si son funcionales, se expresen por igual (expresión bialélica). Sin embargo, a finales de la década de 1970 se demostró que la forma de expresarse de algunos genes no se ajusta a lo establecido, sino que difiere en función únicamente de si el alelo procede del padre o de la madre: es lo que se llama impresión o grabación genómica. A principios de la década de 1990 se identificaron los primeros genes con impresión genómica.
En la especie humana se dan dos síndromes de origen genético, el de Prader-Willi y el de Angelman, que demuestran que existe impresión gamética (sinónimo de impresión genómica): ambos síndromes aparecen cuando se da una deleción en el brazo largo (q) del cromosoma 15 (15q11-13); lo cierto es que cuando el cromosoma que ha sufrido la deleción es el del gameto masculino, se produce el síndrome de Prader-Willi consistente en obesidad, apetito desmedido y discapacidadm ental, mientras que cuando la deleción procede del óvulo o gameto femenino, se produce el síndrome de Angelman (discapacidad mental grave, risa convulsiva y movimientos involuntarios del tipo de los de las marionetas).
Sabiendo que una deleción ocasiona pérdida de genes, es claro que en el síndrome de Angelman sólo están presentes los genes paternos correspondientes, (puesto que los de la madre se perdieron en la deleción). Dado que la impronta genómica consiste en la inactivación de genes en función del sexo del productor de los gametos, esto significa que estos sujetos es como si carecieran por completo de algunos genes, los que faltan por deleción y los que no se expresan por improntación en el gameto masculino. El caso inverso es el que acompaña al síndrome de Prader-Willi, puesto que falta la copia del el gen no improntado del padre y no se puede expresar, por la propia improntación del gen, la copia del gen que aporta el gameto femenino. No puede sorprender, por tanto, que cuando no hay deleción, pero se han heredado de la madre las dos copias del cromosoma 15 (disomía uniparental), también aparece el síndrome de Prader-Willi (puesto que el alelo correspondiente de ambos cromosomas está improntado/inactivado). Cuando ambos cromosomas proceden del padre, aparece el síndrome de Angelman. En realidad, al menos así parecen indicarlo los datos de la investigación, el síndrome de Angelman parece estar causado por la ausencia total (por deleción o mutación) de expresión del gen UBE3A masculino, ya que este gen, cuando proviene de la madre está inactivado. Los genes hipotéticamente responsables del síndrome de Prader-Willi son diferentes, si bien ocupan loci mu y próximos, y sufren impronta/inactivación en el gameto masculino.
Estos hechos demuestran que el desarrollo normal requiere que cada alelo de algunos genes proceda de cada uno de los progenitores. En las situaciones experimentales en las que se producen cigotos cuyo genoma procede totalmente de un solo progenitor se pone de manifiesto también esta impronta o acuñación genética: cuando el genoma es masculino el embrión es anormal, pero la placenta es normal, mientras que cuando el genoma del cigoto es de origen totalmente femenino, el embrión es normal pero la placenta no. Ocurre a veces, en determinados embarazos humanos, que un espermatozoide fecunda un óvulo que ca rece de núcleo; entonces se desarrolla lo que se conoce con el nombre de mola, una masa placentaria sin presencia de feto: el análisis genético demuestra que todo el genoma procede del espermatozoide (en este caso parece ser que los cromosomas del espermatozoide se duplican). Aunque el número de cromosomas es diploide (46, XX), el hecho de que no haya aportación materna ocasiona un desarrollo enormemente anómalo; se trata, pues, de un ejemplo de impresión genómica.
Síndrome de Down
Lo que hoy conocemos normalmente como Síndrome de Down fue descrito por John Langdon Down en 1866, quien lo llamó mongolismo, por la apariencia fenotípica característica de estos individuos que recuerda la de los habitantes de Mongolia. Posteriormente, y para evitar las connotaciones racistas de esta nomenclatura, pasó a llamarse Síndrome de Down.
A finales de los años 50 del siglo XX, se estableció la presencia de un cromosoma 21 extra (trisomía) como causa del Síndrome de Down. Puede ser interesante observar que entre los chimpancés, y en otras especies, se da un síndrome muy parecido, también debido a trisomía del par 21. La explicación es una no disyunción meiótica (ver Fig. 2.38). La incidencia es de 1 de cada 800 nacidos vivos. El factor de riesgo más importante del síndrome de Down es la edad de la madre: si el riego de tener un hijo Down para una mujer de 20 años es de 0,05 %, este riesgo es de 0,9 % cuando la mujer tiene 35 años y del 2 % cuando ha alcanzado los 45 años (Fig. 2.39). Una posible explicación del efecto de la edad sobre las trisomías puede ser el que a medida que la mujer se hace mayor, pierde eficacia el proceso por el cual se abortan los embriones cromosómicamente anormales: es lo que se conoce como selección materna. Aunque casi siempre la trisomía es ocasionada por la no disyunción en la gametogénesis femenina (formación del óvulo), sin embargo, en un 5-6 % de los casos, la trisomía es de origen paterno. Existe además una variante del síndrome de Down llamada familiar, que implica una traslocación robertsonina. Igualmente, cabe la posibilidad de que una duplicación de segmentos del cromosoma 21 pueda dar lugar a un fenotipo similar al que presentan los sujetos Down, puesto que en estos casos también habrá 3 copias de muchos genes.
Aparte de su peculiar apariencia y de presentar un riesgo muy alto de padecer malformaciones cardíacas y retraso en el desarrollo corporal, estos pacientes se caracterizan por su baja inteligencia: su CI (cociente de inteligencia) promedio viene a ser de 55. Tal vez este deterioro intelectual tenga que ver con la degeneración que sufren las vías colinérgicas del cerebro basal anterior, atribuible, al parecer, a ineficiencia en el transporte neuronal del llamado factor de crecimiento nervioso. Otro dato extraordinariamente interesante es que se ha encontrado un paralelismo muy notable entre estos pacientes y ratones a los que, mediante ingeniería genética, se les ha hecho portadores de tres copias de prácticamente todos los genes homólogos del par 21 humano: estos ratones, y los sujetos Down portan tres copias del gen de la proteína precursora de amiloide (APP) y, en ambos casos, se da la neurodegeneración descrita: cuando los ratones de esta cepa portan sólo dos alelos del gen App no se dicha neurodegeneración. Una variante de este gen, que naturalmente se halla en el cromosoma 21, está en el origen de algunos casos de Alzheimer, uno de cuyos correlatos es la neurodegeneración de las vías colinérgicas del cerebro basal anterior. Es probable que haya otros genes en el cromosoma 21 cuyo exceso (tres copias) también influya en el fenotipo característico del síndrome de Down. Otro aspecto neurológico importante es la reducción en el tamaño de la corteza prefrontal.
Se ha comprobado que un cierto porcentaje (alrededor del 5 %) de individuos con síndrome de Down no presentan la trisomía del cromosoma 21 característica, sino que, en términos del número de cromosomas son normales (2n = 46). ¿Cómo explicarlo? Al parecer, estos casos se deben a una traslocación robertsoniana 14-21. Una traslocación robertsoniana no es otra cosa que la unión por el centrómero de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos con pérdida de los brazos cortos: al fusionarse dos cromosomas, en el cariotipo aparecen como uno solo. Para explicar cómo puede aparecer un individuo con síndrome de Down pero con 46 cromosomas, sería bueno describir el proceso de meiosis: cuando en la gametogénesis de un individuo normal se produce una traslocación robertsoniana, puede ocurrir (y de hecho así ocurre) lo que se muestra en la Figura 2.40, que se formen gametos con más material genético del normal: cuando el gameto recibe el cromosoma constituido por los dos brazos largos de los cromosomas 14 y 21 más uno de esos dos cromosomas y se une a un gameto normal, el resultado será que el material genético de uno de los dos cromosomas implicados estará triplicado (la cantidad de ADN de los brazos cortos de estos cromosomas es mínima); si es el 21, lógicamente tendremos un caso de síndrome de Down.
Cromosomas Sexuales
El tipo de aneuploidía más frecuente en la especie humana es la trisomía. De entre ellas, las de los cromosomas sexuales y la del cromosoma 21 son las más compatibles con la vida, en tanto en cuanto son las más frecuentes en individuos vivos. La única monosomía compatible con la vida es la del cromosoma X: el llamado síndrome de Turner.
Síndrome de Turner
Entre las características físicas más notables que presentan estos pacientes están, aparte de infertilidad, ausencia de desarrollo de los rasgos sexuales secundarios, desarrollo insuficiente de los ovarios y vagina y útero pequeños e inmaduros. Además, estos pacientes son de baja estatura. Su inteligencia verbal es prácticamente normal mientras que muestran valores por debajo de la media en inteligencia espacial y numérica. También tienen problemas para reconocer las emociones, así como para relacionarse socialmente, tal vez debido a anomalías en el desarrollo de la amígdala cerebral. El síndrome de Turner plantea otras cuestiones interesantes a la luz de lo que se conoce en relación con la regulación/inactivación del cromosoma X.
Cromosomas Sexuales, Sexo y Cromatina de Barr
No cabe duda de que, entre los mamíferos, el sexo heterogamético, el que posee dos cromosomas sexuales diferentes, X e Y, es el masculino, mientras que el homogamético (XX) es el femenino (entre las aves es al revés). Es claro también que siempre que hay un cromosoma Y el fenotipo sexual es masculino, en tanto que cuando no lo hay, el fenotipo sexual es femenino, independientemente del número de cromosomas X presentes, 1,2,3,4, etc. Esto no puede significar otra cosa que el que la masculinidades el resultado de la expresión de un gen que se halla únicamente en el cromosoma Y.
La cuestión es comprender cómo es posible que en el síndrome de Turner (45,X), aparezcan deficiencias fenotípicas notables y, sin embargo, los varones posean un solo cromosoma X y sean normales en cuanto varones. La presencia de un segundo cromosoma X es imprescindible para el desarrollo normal de las hembras, al menos durante alguna fase temprana del desarrollo, o bien alguna parte del mismo a lo largo de toda la vida. ¿Cabe pensar que los pocos genes activos del cromosoma Y, aparte del gen SRY, se correspondan con los que les faltan a las mujeres Turner y por eso los varones XY son fenotípicamente normales?
Veamos: en las hembras de los mamíferos la mayor parte del 2° cromosoma X parece ser que se inactiva a partir de cierto momento, dando lugar a la llamada cromatina o corpúsculo de Barr, que aparece como un cuerpo oscuro y compacto en células teñidas en interfase (cuando no se están dividiendo). Esta cromatina de Barr, que siempre aparece cuando hay más de un cromosoma X y en un número exactamente igual al número de cromosomas X menos 1 (nX-1), independientemente del sexo fenotípico, no es ni más ni menos que el cromosoma X inactivado, tal como propuso Lyon en 1961 (la llamada hipótesis de Lyon). Esta inactivación de uno de los dos cromosomas X explica varias cosas: si se expresaran todos los genes de ambos cromosomas X, las mujeres tendrían casi el doble de productos génicos de los genes ubicados en el cromosoma X; además, esta inactivación explica la existencia de tejidos en mosaico en las mujeres; por ejemplo, se ha comprobado que la retina de las mujeres portadoras del daltonismo presenta área retinianas incapaces de responder diferencialmente al rojo y al verde, al lado de otras áreas retinianas completamente normales; la explicación no es otra que el que en algunos de los conos se halla inactivado el X que contiene el alelo normal, con lo que esa célula es daltónica, en tanto que en los conos normales, el que se halla inactivado es el cromosoma X portador del alelo del daltonismo. Este mismo hecho explica el color entreverado de los gatos barcinos, que siempre son hembras, porque sólo en las hembras puede darse este mosaicismo (Fig. 2.41). Se conoce ya el mecanismo de inactivación de uno de los dos cromosomas X: la expresión de un gen llamado XIST que produce un ARN que, en vez de salir al citoplasma, se une al cromosoma X impidiendo su trascripción. La inactivación de uno u otro cromosoma X parece distribuirse al azar. Esta inactivación permite asegurar que la dotación génica de machos y hembras sea la misma. Lo cierto es que hasta un 15% del cromosoma X inactivado escapa a dicha inactivación. Y precisamente uno de los genes que escapa a dicha inactivación es el causante (su falta) de la baja estatura de las mujeres Turner: es el gen SHOX que, casualmente se encuentra en la zona del cromosoma Y llamada pseudoatosómica porque es justamente la zona que se comporta como los demás autosomas para permitir el proceso de apareamiento de cromosomas en la meiosis l.
Trisomía de los Cromosomas Sexuales
Hay tres trisomías de los cromosomas sexuales relativamente frecuentes que van acompañadas de fenotipos prácticamente normales: son la 47,XXX, la 47,XXY (o Síndrome de Klinefelter) y la 47,XYY; en el primer caso el fenotipo es femenino y en los otros dos masculino, en tanto en cuanto el cromosoma Y es portador del gen SRY. Evidentemente, estas trisomías son, en realidad, complementarias del síndrome de Turner. Estas anomalías cromosómicas son el resultado de un cigoto donde uno de los gametos que lo formaron habría sufrido una no disyunción meiótica (ver Fig. 2.38).
Existen además otras alteraciones en el número de los cromosomas sexuales: con cuatro cromosomas X (48, XXXX), con dos cromosomas X y dos Y (48, XXYY), etc. El que sean precisamente las trisomías de los cromosomas sexuales las más frecuentes (porque, salvo la del par 21, las demás son incompatibles con la vida) se puede explicar precisamente por el fenómeno de inactivación del cromosoma X: como hemos visto, basta una copia de los genes del cromosoma X para que el organismo funcione correctamente. Ahora bien, el 15% de los genes que no se inactivan (cabe pensar que porque se necesitan dos copias de cada uno de ellos) se hallan representados por 3 copias en las mujeres 47,XXX, es decir, que nos hallamos ante una trisomía parcial del cromosoma X.
Los síndromes XXX (hembra) y XXY (síndrome de Klinefelter; macho) son las trisomías esperables de los cromosomas sexuales. Como cabía esperar, en ambos casos suele darse una estatura superior a la media (tres copias del gen SHOX). En el caso de los sujetos XXX, el fenotipo es en muchos casos prácticamente normal (tal vez un poco por debajo de la media en CI; una desviación típica; pero se puede compensar con refuerzo educativo); aunque en algunos casos se da infertilidad, no es lo más frecuente y, en muchos casos la trisomía pasa desapercibida.
Por su parte, los que padecen el síndrome de Klinefelter suelen ser infértiles, e incluso presentar algunos rasgos femeninos como ginecomastia. Presentan además ciertos problemas de conducta: inhibición social, también déficit de atención con hiperactividad(que se ha asociado a disfunciones en el normal desarrollo del córtex frontal), así como una media de CI de alrededor de 90, ligeramente por debajo de la media normal, y dificultades en el desarrollo del lenguaje.
Finalmente, tenemos la trisomía XYY (antiguamente conocida como supermacho). Fenotípicamente esta trisomía pasa prácticamente desapercibida.
Y pese a que hubo en su momento la idea de que podrían estar especialmente representados entre los criminales violentos, esta hipótesis ha sido completamente descartada. Es frecuente que sean más altos que la media (también, entre otras cosas, por la presencia de tres copias del gen SHOX); así mismo, es probable que tengan dificultades para el aprendizaje, especialmente de tipo verbal, así como hiperactividad e impulsividad.