Principios de psicofarmacología

Drogas y receptores

Receptores: moléculas grandes (generalmente proteínas) en los que interactúan los ligandos (sustancias químicas endógenas), como los neurotransmisores y las neurohormonas. Es donde la mayoría de las drogas ejercen sus acciones.

Ligandos reversibles: la unión o fijación es temporal. El ligando se disocia (separa) del receptor.

Ligandos irreversibles: no se separan del receptor.

Agonistas: compuestos con afinidad (capacidad para contactar o unirse a un receptor), y con actividad intrínseca (activan al receptor). Tanto los ligandos endógenos como las drogas pueden ser agonistas.

Agonista indirecto: sustancia exógena que no tiene una unión directa con el receptor sino que se unen a otros sitios (de ese receptor1) haciendo que aumente la cantidad de ligando disponible para el receptor.

En general, no hay una relación lineal entre la dosis de la droga y el efecto (respuesta biológica) de la misma. Un agonista con una actividad intrínseca alta suele producir un efecto máximo con una activación de receptores relativamente baja. Un agonista con una actividad intrínseca baja puede no producir una respuesta biológica máxima comparada con sustancias con actividad intrínseca alta.

Para un mismo tipo de receptor, puede haber ligandos con una afinidad baja, media o alta, y lo mismo respecto a la actividad intrínseca.

La respuesta biológica será el resultado de una combinación adecuada de estas dos propiedades de los ligandos. Ambas propiedades (afinidad y actividad intrínseca) varían con:

• La ordenación de los átomos en la(s) molécula(s) del ligando.

• La posición de las cargas eléctricas negativas y positivas en la(s) molécula(s) del ligando.

• La concentración de ligando.

• El número de receptores que no estén ocupados.

Relaciones dosis-respuesta

Relación dosis-respuesta: la respuesta biológica producida por una droga depende de la concentración de la misma que, a su vez, depende de la dosis administrada.

Este tipo de relaciones se obtiene administrando diferentes dosis de una droga a distintos grupos de la población que se quiera estudiar y posteriormente pueden obtenerse dos tipos de funciones:

1. una que describa el grado o la magnitud de una respuesta dada.

2. otra que describa el porcentaje de individuos que muestran un efecto determinado. Una vez establecida la relación dosis-respuesta de una sustancia dada, su utilidad es la de predecir cuál será la respuesta biológica probable de un sujeto individual de la población tras la administración de una dosis particular. Cuando los grupos elegidos para elaborar esta relación son lo suficientemente grandes, la función adopta la forma de una curva de Gauss. Ej., varias dosis de anfetamina sobre la actividad locomotora en roedores de laboratorio. La actividad locomotora aumentará según se incremente la dosis, hasta llegar a un punto en el que dicho incremento no aumente la respuesta, sino lo contrario. Esto indica que los individuos de una población no responden igual a los efectos inducidos por una determinada dosis de una droga dada.

Las mismas dosis de una droga pueden originar diferentes curvas dosis-respuesta, según sea la respuesta en estudio. Ej., efecto de las mismas dosis de anfetamina sobre la estereotipia en roedores. Conducta caracterizada por comportamientos repetitivos o compulsivos como mover la cabeza hacia delante y hacia atrás o morder objetos inexistentes. La estereotipia aumenta a medida que aumenta la dosis de anfetamina hasta un punto en que alcanza una meseta (que indica una saturación de receptores). Una vez en este punto, aunque se administre el doble de la dosis se produce un efecto muy similar.

Hay dosis que no tienen un efecto apreciable. A partir de cierta dosis comienzan a destacarse los efectos, sería la dosis umbral (dosis mínimamente efectiva).

Por otra parte, la dosis a la que se alcanza la respuesta máxima, no siempre es la dosis más alta.

Dosis media efectiva (ED50): dosis a la que la droga produce efectos en el 50% de los individuos. Existen varios ED50 para la misma droga, ej., una benzodiacepina puede tener una ED50 para sus acciones sedantes y otra para sus efectos convulsivantes.

Dosis letal media (LD50): dosis que causa la muerte en un 50% de los individuos de la población. Terapéuticamente se espera que esta dosis sea considerablemente mayor que la ED50.

Índice terapéutico: sirve para deducir el margen de seguridad de una droga. Se expresa como:

LD 50 = Índice terapéutico ED 50

Para que una droga sea considerada segura, su índice terapéutico debe estar alrededor de 100.

Aunque hay sustancias que tienen un índice terapéutico alto, pueden tener efectos secundarios importantes que reducen su margen de seguridad.

Una droga puede tener un índice terapéutico mayor que otra, pero al mismo tiempo puede tener ciertas propiedades que hagan que los sujetos se la autoadministren en mayores cantidades que puedan ser letales (ej., drogas que producen euforia).

La ED y LD de cualquier droga varía en un rango de un 1% (LD1 ó ED1) a 100%.

Ej., alcohol, LD1= 0.35% en sangre y LD= 0.5%. Si los individuos de una población consumieran alcohol hasta un 0.35% de alcohol en sangre, 1 de cada 100 moriría. Si el nivel en sangre llegara a 0.50%, la mitad de esa población moriría.

En la mayoría de los países una intoxicación alcohólica superior a un 0.1% está penalizada.

Potencia: una droga será más potente cuanto menor sea la dosis necesaria para producir un efecto. Ej., las dosis necesarias de heroína para conseguir analgesia son más bajas que las de morfina y considerablemente más bajas que las de aspirina. La heroína es más potente que las otras dos.

Eficacia: la heroína y la morfina además de ser más potentes que la aspirina, también alcanzan un máximo efecto analgésico. Son más eficaces que la aspirina.

La potencia, desde un punto de vista clínico, tiene una importancia relativa. Ej., aún siendo la heroína más potente que la morfina, ambas tienen son igualmente eficaces. No obstante, si la potencia está asociada con efectos perniciosos sí puede ser un factor a tener en cuenta. Hay drogas sintéticas que son extremadamente potentes, aún a dosis pequeñas pueden ser letales, ej., el fentanilo (agonista de la morfina), que se emplea como analgésico, tiene derivados como el alfa-metil fentanilo que son de 3.000 a 5.000 veces más potentes que la heroína. Si pequeñas dosis de esta sustancia se venden mezcladas con heroína, se convierten en dosis letales.

Interacciones entre drogas

El consumo de varias sustancias al mismo tiempo puede crear complicaciones porque interaccionan entre ellas. Las interacciones entre drogas pueden ser de tres tipos:

1. Interacción aditiva: las acciones de dos o más fármacos tomados al mismo tiempo se combinan, de manera que se suman para dar lugar a un efecto determinado. Este efecto se puede conseguir con una dosis doble de cada uno de los dos separadamente. Ej., cuando la aspirina y el paracetamol se toman juntos, sus efectos analgésicos se suman y esos efectos podrían obtenerse con una dosis doble de cada fármaco administrado solo.

2. Interacción sinérgica: cuando una droga potencia (incrementa) el efecto de otra. El efecto resultante es mayor del que se obtendría con una dosis de las drogas solas que es superior a la simple suma de sus efectos por separado. Ej., combinación de alcohol y diacepán (valium). Ambas son depresoras del SNC, administradas juntas pueden generar una depresión considerable de dicho sistema, hasta el punto de causar afectación de funciones vitales como respiración y latido cardíaco. Esta mezcla puede ser letal.

3. Antagonismo: la respuesta a una droga puede reducirse o anularse en presencia de otra droga. Dos tipos:

   1. Antagonismo farmacológico: unión de una droga con un receptor por el que tiene afinidad, pero con muy poca o ninguna actividad intrínseca (no activa al receptor). Como consecuencia de la unión del antagonista con el receptor, un agonista no puede unirse a ese sitio (el receptor) para activarlo. El efecto resultante es un bloqueo de la posible actividad del receptor.

   2. Antagonismo competitivo: se producirá en el caso de que habiendo cierta competitividad por el receptor entre el agonista y el antagonista, éste último se pueda disociar del receptor. Un agonista puede alcanzar aún en presencia del antagonista la máxima eficacia, si hay una concentración del agonista suficiente como para desplazar al antagonista. Ej., naloxona o la naltrexona sobre los receptores de la morfina o heroína.

Antagonismo no competitivo: cuando el antagonista no es desplazable del receptor. Se dará una reducción de la potencia del agonista y también una reducción de su eficacia, porque todos los receptores están ocupados por el antagonista o porque el antagonista ha modificado la estructura del receptor impidiendo que el agonista pueda ejercer su acción (generalmente es este mecanismo el que bloquea la actividad de los agonistas). Ej., receptores complejos como el del GABA (sobre el que actúa el diacepán), que tiene varios sitios de unión a los que se fijan diversos ligandos que modulan su acción inhibidora en el SN. Uno de ellos es el sitio de unión para la picrotoxina, que es un agonista no competitivo, porque se une a un sitio distinto de el del propio GABA dentro del mismo receptor, pero impide que el agonista endógeno (el GABA) ejerza sus efectos por una modificación estructural de todo el complejo receptor.

El resultado en ambos casos es una disminución de la potencia del agonista.

Antagonismo fisiológico: diferentes drogas actúan sobre distintas clases de receptores con efectos contrapuestos. Ej., una puede activar el SN y otra inhibirlo, como cuando se toman estimulantes (café, té, etc.) después de una abundante ingestión de alcohol.

Además de los efectos aditivos, antagonistas y sinérgicos, las drogas interactúan a veces de modos inexplicables, por lo que pueden darse reacciones no esperadas. Cuantas más drogas sean tomadas, más situaciones complejas y no deseadas pueden producirse. En este tipo de reacciones influyen las respuestas idiosincrásicas de las drogas. Efectos no esperados por no ser habituales. Ej., a veces la anfetamina (estimulante) produce somnolencia independientemente de la dosis ingerida. En ocasiones, los alimentos y los aditivos de los mismos pueden interactuar con los efectos de las drogas.

Factores farmacocinéticos en los efectos de las drogas

Farmacocinética: estudio de todos aquellos factores que influyen en la concentración y distribución de las drogas en el cuerpo. Estudia los procesos implicados en el movimiento de las drogas, en lo que se refiere a su absorción, distribución, acumulación en zonas localizadas, metabolismo y excreción del cuerpo.

Absorción de las drogas

Las drogas psicoactivas actúan en el sistema nervioso y, en la mayoría de los casos, sobre receptores más o menos específicos.

Uno de los factores más importantes en la absorción de las drogas es la concentración a ambos lados de cada membrana que atraviesan. Cuando más grande sea la diferencia de concentración en uno u otro lado de las membranas biológicas, más fácil es la difusión desde el lugar más concentrado al menos concentrado. La capacidad de disolución en lípidos es un elemento importante en la habilidad de una droga para pasar por difusión a través de las membranas biológicas. Para que las drogas puedan ser transportadas por el torrente sanguíneo también tienen que ser algo solubles en agua. Las drogas psicoactivas son solubles en agua y en lípidos en su mayoría.

Vías de administración

La concentración de las drogas y su acumulación en el sitio de acción dependen de su nivel en sangre lo cual depende de la vía de administración.

Administración oral: la más segura y barata. Después de la ingestión oral es difícil estimar la cantidad de droga que alcanza el sitio de acción por las siguientes razones:

1. La droga tiene que entrar en la circulación sanguínea después de pasar a través del estómago y de los intestinos sin ser destruida o modificada a una forma inactiva. Una vez que ha pasado al torrente sanguíneo, debe difundirse al sitio de acción y tener la concentración suficiente para ejercer efectos.

2. La presencia de alimentos en el intestino puede interferir con el paso de las drogas a través del revestimiento del intestino e impedir sus acciones. Ej., los antibióticos con tetraciclina no deben administrarse con leche y sus derivados. La tetraciclina se une al calcio de la leche y pierde sus propiedades terapéuticas.

3. El hígado puede metabolizar algunas drogas ingeridas oralmente antes de que alcancen algún tejido para ejercer sus efectos. Es el principal órgano en la desintoxicación del cuerpo, quitando toxinas y convirtiendo las drogas en formas inactivas que son excretadas.

Administración intravenosa: las drogas alcanzan rápido sus efectos y con mayor intensidad y menor dosis necesaria. Las impurezas presentes en la droga pueden irritar las venas y la administración repetida en la misma vena conducir a su oclusión o colapso. Las drogas inyectadas deben de ir necesariamente en solución acuosa o en microsuspensión. Además del SIDA, esta vía genera muchas reacciones alérgicas, alteraciones cardiovasculares y otros efectos secundarios.

Inhalación: a causa de la gran cantidad de capilares que hay en los pulmones, las drogas alcanzan rápidamente el torrente circulatorio con lo que ejercen pronto sus efectos y con mayor intensidad que por vía oral. Problemas asociados: irritación de la mucosa pulmonar que puede causar neumonía y, a largo plazo, cáncer. La droga, tiene que ser continuamente inhalada para mantener una concentración deseada.

Intraperitoneal: vía más empleada en los animales de experimentación. La droga es depositada en el peritoneo, desde donde es absorbida por el intestino y de aquí al torrente sanguíneo. Es más rápida y uniforme que la administración oral.

Distribución de las drogas en el cuerpo

Debido a la unión o a la disolución en lípidos, la mayoría de las drogas se acumulan en tejidos diferentes y no siempre en sus lugares de acción. En esos sitios de acumulación se producen con frecuencia cuadros tóxicos, como en el hígado y en el riñón. Esos lugares también funcionan como depósitos de droga, donde se verifica de continuo un intercambio entre la droga en estado libre y la unida a proteínas en un equilibrio dinámico.

En el torrente circulatorio las drogas se unen a proteínas. La unión de las drogas a las proteínas del plasma enmascara el efecto de muchas drogas porque puede convertirlas en inactivas, de manera que pueden ejercer sus acciones sólo cuando estén libres de las proteínas. A menudo, el complejo droga-proteína es demasiado grande para atravesar las paredes de los vasos sanguíneos, por lo que la droga no puede pasar a efectuar su acción en los tejidos diana correspondientes.

La entrada de las drogas en sangre depende de su liposolubilidad. Sustancias solubles en lípidos como el pentotal, el tetrahidrocannabinol o la metanfetamina entran y se distribuyen rápidamente por todo el sistema circulatorio general. Debido a esa propiedad, atraviesan con facilidad las membranas biológicas, llegan al cerebro y actúan con mucha rapidez.

A veces, la carga eléctrica total de las drogas facilita o dificulta su paso a través de las membranas biológicas. Esto es así porque además de receptores, hay poros, también de naturaleza proteica, en las membranas de las neuronas. Los poros son canales que permiten o no el paso de moléculas a través de ellos. Normalmente los poros no dejan pasar a las drogas. Debido a que regulan la concentración iónica dentro y fuera de las neuronas, influyen en la capacidad de penetración de las drogas a través de las membranas, dependiendo de la carga eléctrica de estas sustancias.

La entrada de las drogas psicoactivas en el SNC y en el líquido cefalorraquídeo, necesita de mecanismos especiales debido a la barrera hematoencefálica. Esta barrera es el resultado de la conjunción especializada de capilares sanguíneos cerebrales, astrocitos (células nerviosas con funciones de soporte y nutrición) y neuronas. La verdadera barrera es la que forman las células endoteliales de los capilares sanguíneos cerebrales. Estas células están muy juntas y no tienen casi poros, a diferencia de lo que ocurre en otros tejidos del cuerpo. Además, los capilares sanguíneos cerebrales están rodeados por extensiones membranosas de los astrocitos que los cubren en su totalidad, formando una primera línea protectora. Para que una droga pueda actuar en el SNC debe ser:

1. Una molécula pequeña (algo inusual en las drogas psicoactivas)

2. Liposoluble

3. Capaz de ser transportada por sistemas de transporte activo desarrollados en los capilares sanguíneos y en los astrocitos.

Sistemas de transporte activo: están constituidos por proteínas a las que se unen las drogas y, mediante un proceso que requiere aporte energético, pasan a las sustancias dentro y fuera de las neuronas. Se realiza en contra de un gradiente de concentración (las sustancias van de una zona poco concentrada a otra muy concentrada).

Difusión facilitada: mecanismo transportador que no requiere energía para llevarse a cabo. Se basan en proteínas transportadoras. Se hace siempre a favor de un gradiente de concentración.

Las propiedades ácido-base de las drogas es otro de los factores que limita la entrada de drogas en el SNC. Aquellas drogas que son químicamente ácidos débiles están muy ionizadas en la disolución que constituye el plasma sanguíneo, lo cual hace que sean poco solubles en lípidos y mal penetradoras en el cerebro.

Las drogas psicoactivas pasan fácilmente a través de la barrera placentaria. Un 35% de mujeres embarazadas consumen drogas psicoactivas, las cuales pasan por difusión a la placenta, acumulándose en cantidades considerables en el feto en el desarrollo. La barrera hematoencefálica está menos desarrollada, y hay menos proteínas plasmáticas que pueden unirse a las drogas e inactivarlas. La exposición de las drogas al cerebro de un feto o un neonato tiene efectos más rápidos y generales comparados con los del cerebro de adultos.

Metabolismo de las drogas

Metabolismo o biotransformación: lo más común es que las drogas sean metabolizadas antes de ser eliminadas, pero en ocasiones son excretadas casi sin alteraciones metabólicas. Es el caso de la Amanita Muscaria, hongo con propiedades alucinógenas que se elimina por la orina.

El cambio químico que conlleva la metabolización no significa inactivación, las drogas pueden ser más activas, menos activas o no sufrir alteraciones en su actividad intrínseca.

Catabolismo (descomposición): las drogas se descomponen en sustancias químicamente menos complejas, son catabolizadas.

Anabolismo (síntesis de moléculas más complejas): las drogas son transformadas en otras más complejas, son anabolizadas.

Una misma sustancia puede ser transformada de las tres formas indicadas. Ej., codeína, se puede metabolizar como:

• Un compuesto inactivo, la codeína glucorónida;

• Un compuesto más activo, la morfina;

• Un compuesto igualmente activo, la norcodeína.

Antes de que una droga sea eliminada completamente del organismo puede sufrir los siguientes cambios metabólicos:

1. División en una o dos sustancias más simples.

2. Oxidación. Combinación con el oxígeno del torrente circulatorio o transformación de la molécula en electropositiva por pérdida de uno o dos electrones o por pérdida de hidrógenos.

3. Reducción. Por la combinación con el hidrógeno o el cambio de la droga como electronegativa por la ganancia de uno o dos electrones.

4. Conjugación. Combinación de la droga con ácido glucorónico o sulfúrico.

Casi todos los tejidos del cuerpo son capaces de llevar a cabo alguno de estos procesos metabólicos, pero los más activos son el hígado, los riñones y los intestinos. La eliminación más importante de drogas se produce por la orina, lo cual exige que las drogas y sus metabolitos sean modificados, para que sean solubles en agua. Lo mismo ocurre cuando son excretadas por las heces o por transpiración.

Cuando la vía de administración es oral, las drogas sufren una primera metabolización en el hígado, antes de pasar al torrente circulatorio general. Razón por la que la concentración de drogas que se distribuye por el cuerpo y llega al cerebro es menor de la ingerida. Ej., el alcohol ingerido oralmente es un 60% más bajo cuando llega al cerebro que el alcohol recibido por vía endovenosa.

La mayoría de las drogas son metabolizadas en primer lugar en el hígado, aunque algunas como el alcohol lo hacen principalmente en las porciones más superiores del tracto gastrointestinal.

Sistema enzimático microsomal hepático: complejo enzimático localizado en el interior de las células del hígado. Se encarga del catabolismo de la mayoría de las sustancias, incluidas las drogas.

La tasa a las que las células hepáticas metabolizan las drogas es proporcional, en general, a la concentración de la droga. Excepción: el alcohol se metaboliza a una tasa constante, independientemente de la cantidad ingerida.

Inducción enzimática: la tasa de metabolización se aumenta. Ocurre con algunas drogas y con la ingesta repetida de las mismas. Ej., el alcohol, los barbitúricos, opiáceos y algunos depresores del SN aumentan la actividad enzimática en el hígado, lo cual se traduce en una mayor y más rápida eliminación de estas drogas del cuerpo. El consumo crónico de estas drogas puede producir una inducción enzimática importante. En el caso del alcohol, el aumento en los niveles enzimáticos es de un 30%, y los barbitúricos elevan estos niveles hasta 5 veces más de los normales.

Debido a que las enzimas metabolizan todo tipo de sustancias (no son específicas), la elevación del número de enzimas producida por una droga puede acelerar la tasa de metabolismo de otra. Ej., el tabaco produce un aumento del 40% en la tasa de eliminación del cuerpo (aclaramiento) del haloperidol, droga que es antagonista de la dopamina, porque el consumo de tabaco a largo plazo produce un incremento del sistema enzimático microsomal hepático.

El efecto global de un aumento en los niveles enzimáticos en el hígado, es el de una reducción de la concentración de la droga en el cuerpo, lo cual genera tolerancia. El consumo prolongado de una droga produce una inducción enzimática que puede afectar al rápido desarrollo de tolerancia a otra droga de una clase farmacológica distinta.

Algunas sustancias pueden inhibir el metabolismo de ciertas drogas. Ej., el disulfiramo (Antabus) es una sustancia que se emplea para el tratamiento del alcoholismo. Se une a los sitios activos del complejo enzimático microsomal hepático e impide la metabolización del alcohol. Uno de los primeros pasos en el metabolismo del alcohol es la formación de acetaldehido, que es tóxico. Normalmente, el acetaldehido se metaboliza a ácido acético, que no es tóxico. El disulfiram se une a la enzima que transforma el acetaldehido en ácido acético. Si en un tratamiento previo con disulfiramo se consume alcohol, los niveles de acetaldehido se elevarán, ya que no se cataboliza a ácido acético. Se producirán naúseas y malestar general que evitará que el alcohólico siga tomando esta droga.

El consumo de una droga puede reducir el catabolismo de otra. Cuando ambas comparten la misma vía metabólica. Ej., cuando se toman barbitúricos habiendo ingerido previamente alcohol. Debido a que las enzimas hepáticas están dedicadas primero a la catabolización del alcohol, en el cerebro habrá mayores niveles de barbitúricos de los que habría si no se hubiese consumido alcohol.

Factores que afectan al metabolismo de las drogas

Hay diferencias en el modo en que se metabolizan las drogas en las diferentes especies. También hay diferencias entre razas e intra razas en humanos en el nivel de enzimas del sistema microsomal hepático y en la tasa de metabolización de drogas. La variación puede ser de hasta un 50% y probablemente es debida a factores genéticos.

Otros factores:

1. La edad. Se va perdiendo capacidad para producir enzimas metabolizadotas de drogas, lo cual hace más susceptible a las personas mayores a los efectos tóxicos. El feto en desarrollo y los niños sufren en mayor grado la toxicidad de las drogas, porque el sistema enzimático del hígado aún no está formado en su totalidad (no tienen al completo las enzimas de dicho sistema hasta el año o los dos años).

2. El sexo. Diferencias relacionadas con el tamaño del cuerpo y las hormonas sexuales. Aunque hay más similitudes entre el hombre y la mujer en la tasa de catabolismo de las drogas, algunos estudios han demostrado que el aclaramiento del diacepán es mucho más rápido en el hombre que en la mujer. Posiblemente, las mujeres tienen una tendencia a acumular mayores niveles de esta droga y mayor riesgo potencial de toxicidad.

Los niveles hormonales durante el ciclo menstrual también influyen en el metabolismo de las drogas. Ej., para una misma dosis de alcohol, los niveles en sangre son significativamente mayores en mujeres, antes de la ovulación y después de la menstruación, que en hombres. Se ha demostrado que los anticonceptivos orales reducen el nivel de enzimas del sistema hepático.

Estado de nutrición y salud del cuerpo. Las dietas ricas en hidratos de carbono disminuyen la concentración de alcohol en sangre y aumentan su tasa de aclaramiento. Al principio de la ingesta (cuando se tiene hambre) la tasa de metabolización del alcohol es mayor que en los estadios finales.

Deficiencias nutritivas y enfermedades como la cirrosis o la hepatitis, causan un gran deterioro de la tasa metabólica de las drogas debido al no adecuado funcionamiento de las enzimas del sistema microsomal hepático. Ello explica el fenómeno de la sensibilización o tolerancia inversa que aparece en alcohólicos. Pequeñas dosis de alcohol son suficientes para que la persona se embriague. Esa cantidad de alcohol no es metabolizada o en muy escasa proporción y llega al cerebro casi en su totalidad.

Otras drogas, como los psicoestimulantes, afectan al sistema cardiovascular. Con frecuencia los cocainómanos mueren como consecuencia de fallos cardiacos.

Excreción de las drogas

La eliminación de las drogas y de sus metabolitos se realiza fundamentalmente por los riñones. Aquellos metabolitos que son muy solubles en agua no se reabsorben y se eliminan por las heces. A causa de la solubilidad en lípidos, la mayoría de las drogas psicoactivas son eliminadas lentamente. La tasa de excreción de los metabolitos (productos del metabolismo) depende de:

1. Su liposolubilidad.

2. Cómo son secretadas en la orina por las células de los riñones. Por transporte activo o difusión pasiva.

3. El pH de la orina.

4. Su propio pH.

El pH de cualquier disolución indica la cantidad de iones de hidrógeno, lo cual da idea del grado de acidez o basicidad. Ej., un aumento del pH de la orina aumenta la eliminación de las drogas que son ácidos débiles y disminuye la de las bases débiles como la morfina. Un aumento de la acidez facilita la excreción de anfetamina y nicotina.

También se elimina una pequeña porción de las drogas por la transpiración y la respiración. Ej., cerca del 1% del alcohol es exhalado.

En el feto, la eliminación de las drogas es más lenta. Entre los 5 y los 10 años la capacidad de excreción es máxima. Se estabiliza entre los 10 y los 40, después declina gradualmente.

Efectos de las drogas sobre el desarrollo

Durante el desarrollo, la fisiología de la madre cambia a medida que el feto se va desarrollando. La madre puede hacerse más susceptible a los efectos tóxicos de las drogas.

Casi todas las drogas psicoactivas pasan con gran facilidad la placenta y pueden acumularse en cantidades apreciables en el cerebro en desarrollo del feto. El feto tiene un flujo cerebral sanguíneo mayor, un menor desarrollo de la barrera hematoencefálica, menos proteínas plasmáticas que se unen a las drogas para inactivarlas, menos niveles enzimáticos del sistema microsomal hepático y una excreción más lenta. Como consecuencia, las drogas pueden causar:

Efectos teratogénicos que producen anomalías del desarrollo. Pueden ser: inmediatos, dando lugar a abortos, malformaciones o un desarrollo menor. Y a largo plazo: alteraciones en la proliferación, migración y diferenciación celular o en los niveles de neurotransmisores, que tengan repercusiones en el comportamiento.

En animales y humanos, el alcohol y los opiáceos tienen propiedades teratógenas las cuales se traducen en déficits motores y del aprendizaje y retraso mental.

Características generales de la conducta adictiva

Las conductas de búsqueda y autoadministración son la vía final común de una larga serie de factores y procesos a la que llegan todos los drogadictos.

Hasta hace pocos años, se pensaba que la drogadicción se definía por los síndromes de abstinencia, y se asumía que la exposición prolongada a las drogas producía una adaptación de las células nerviosas (independientemente de que la droga fuera recibida pasivamente o autoadministrada).

Hoy se sabe que los efectos de las drogas en los organismos no son los mismos cuando éstas son administradas pasivamente por la acción de un investigador que cuando se las autoadministra el propio sujeto, y que los procesos de aprendizaje son de capital importancia en la drogadicción. Este nuevo enfoque considera que las conductas de búsqueda y autoadministración de drogas son el principal factor común en todos los drogadictos.

Hoy se estudian los efectos agudos y crónicos de las drogas sobre los mecanismos cerebrales del refuerzo junto a los correlatos neurales de las conductas aprendidas. La conducta mantenida por drogas que actúan como reforzadores puede ser analizada también con patrones de conductas aprendidas y mantenidas por reforzadores que no son drogas.

Son cuatro los factores principales que activan y mantienen las conductas de búsqueda y autoadministración de drogas:

1. Los efectos de las drogas como reforzadores positivos.

2. Los efectos de las drogas como estímulos discriminativos internos.

3. Los efectos aversivos de las drogas.

4. Los estímulos ambientales condicionados con los efectos de las drogas.

Los tres primeros facilitan las conductas de búsqueda y autoadministración, el último debilita el desarrollo y mantenimiento de las mismas.

Efectos de las drogas como reforzadores positivos

Las drogas funcionan como reforzadores positivos más que son reforzadores positivos porque sus efectos dependen de múltiples variables. La dosis de la droga, las condiciones de acceso a ella y la historia individual previa, son elementos importantes en la efectividad del reforzamiento.

Reforzadores positivos: aquellos estímulos que incrementan la frecuencia de la conducta que conduce a su presentación. La capacidad para funcionar como reforzador positivo es la primera y mínima característica que debe tener una droga para mantener las conductas de búsqueda y autoadministración. En los estudios de autoadministración, la droga es el reforzador positivo de la conducta en lugar de la comida. En la mayoría de este tipo de experimentos, tras la presión de la palanca, los animales reciben la droga por la activación de una bomba automática que dispensa la droga a través de un catéter implantado en la vena yugular.

Todas aquellas drogas que se autoadministran los humanos, son autoadministradas por los animales, y las drogas que no son adictivas en humanos tampoco lo son en los animales. Excepciones: cannabinoides naturales (algunos cannabinoides sintéticos que son más potentes sí son autoadministrados), y el LSD, droga que los animales no se autoadministran.

Efectos de las drogas como estímulos discriminativos

Las drogas deben funcionar también como estímulos discriminativos para mantener la conducta de autoadministración. En los estudios con animales en los que se emplean reforzadores naturales y estímulos ambientales asociados, un sujeto es enseñado para obtener comida tras presionar una palanca. Si se enciende una luz solamente para señalar los períodos en los que la presión de palanca produce comida y se apaga cuando la presión de palanca no produce comida, se observa que tras este entrenamiento habrá una mayor tasa de respuestas cuando la luz esté encendida. La luz ha adquirido propiedades de estímulo discriminativo o de estímulo señalizador para iniciar una actividad

En los estudios de discriminación con drogas, los efectos de estas sustancias funcionan como estímulos discriminativos que señalan cómo pueden obtenerse reforzadores naturales (p.e. comida). Los animales se entrenan a presionar una o dos palancas para recibir comida después de haber sido inyectados con una droga y a presionar una tercera palanca para comida después de haber sido inyectados con el disolvente de la droga (que se llama vehículo y normalmente es suero salino isotónico). Cuando el animal ha aprendido a discriminar, presiona la palanca adecuada en función de que haya recibido la droga o vehículo. La precisión en la discriminación suele ser muy alta en la mayoría de los experimentos, y los sujetos entrenados son muy útiles para determinar posteriormente si una droga desconocida es identificada por el animal como semejante o disímil a la droga empleada durante el entrenamiento.

Casi todas las drogas adictivas tienen efectos discriminativos, entre las que se incluyen los: psicoestimulantes, hipnóticos y sedativos, opioides, LSD, tetrahidrocannabinoles, etanol y nicotina.

Los sujetos son también capaces de discriminar efectos aversivos. Ej., cuando se trata crónicamente a animales con morfina y después se les inyecta naltrexona (un antagonista de los opioides), los sujetos discriminan los efectos aversivos de la naltrexona, que provoca un síndrome de abstinencia.

Aunque los efectos discriminativos de las drogas no son por sí mismos suficientes para el mantenimiento de la conducta de autoadministración, son importantes por:

1. Porque se piensa que una de las razones por las que los humanos abusan de las drogas es para sentir sus efectos subjetivos característicos. Los estudios de discriminación de drogas son los mejores modelos animales actualmente disponibles para estimar los efectos subjetivos de las drogas en humanos. Ej., las drogas que producen efectos discriminativos similares a los de la morfina en animales son también las drogas que producen efectos subjetivos similares a la morfina en humanos.

2. Los efectos discriminativos de las drogas pueden promover la conducta de búsqueda de la droga directamente, ya que esa conducta ha sido asociada previamente con los efectos subjetivos de la sustancia. Ej., en los estudios de autoadministración normalmente se establece primero que una droga actúa como reforzador positivo. Posteriormente, se extingue esa conducta de autoadministración no proporcionando la droga al animal sino su vehículo. Después de extinguida la conducta, si se administra pasivamente una droga de la misma clase farmacológica que la estudiada previamente, el animal adquiere de nuevo la conducta de autoadministración. Otro ej., personas que han dejado de fumar y toman un solo cigarrillo después de mucho tiempo: un porcentaje muy alto de sujetos vuelve a retomar su conducta de autoadministración de nicotina.

3. La abstinencia después de la administración crónica de varias drogas de abuso produce efectos discriminativos claros. Ej., la retirada de benzodiacepinas, morfina, nicotina o alcohol produce efectos discriminativos similares a los estímulos ansiogénicos.

Por todo ello, se piensa que la capacidad para percibir e identificar las características subjetivas de las drogas y los síndromes de abstinencia correspondientes pueden estimular la adquisición y el mantenimiento de conductas de autoadministración. Los sujetos son capaces de discriminar los efectos y la potencia de las drogas que les son administradas, de modo que cuando prueban nuevas drogas que producen similares efectos a los ya experimentados, estas sustancias mantienen ahora la conducta de autoadministración o la reinstauran, caso de haber sido extinguida.

Efectos aversivos de las drogas

Hay muchas drogas adictivas que tienen componentes aversivos en sus propiedades y estas acciones pueden contrarrestar la tendencia hacia su consumo.

Desde un punto de vista conductual, los efectos aversivos de las drogas operan a través de dos procesos principales:

Reforzamiento negativo: (con estímulos aversivos), el sujeto es colocado en una situación con una palanca cuya presión impedirá o terminará la presentación de un shock eléctrico u otro estímulo nocivo. El animal es entrenado a apretar la palanca para que el shock eléctrico no se produzca o para que se acabe. Con el entrenamiento, el número de respuestas en la palanca se irá incrementando. En esta situación, el shock es definido como estímulo aversivo porque su aparición provoca un aumento de las respuestas que impiden o eliminan su presentación debido al fenómeno del reforzamiento negativo. Ej., en estudios de autoadministración intravenosa de nicotina, los animales presionan para evitar ese estímulo aversivo (por vía endovenosa, la nicotina actúa, a veces, como estímulo nocivo).

Castigo: (con estímulos aversivos), el sujeto es entrenado con reforzadores positivos hasta obtener una buena línea base en una situación similar a la ya descrita. Después, la presión de la palanca resulta en la presentación breve de un shock eléctrico y del reforzador positivo (por ejemplo, comida). La presencia del shock eléctrico produce una reducción de la conducta de presión de palanca y esta reducción define al shock eléctrico como estímulo aversivo.

Una droga puede actuar como reforzador positivo, negativo o como estímulo de castigo según las situaciones y condiciones en que es administrada.

Se considera que generalmente un sujeto suele ir tomando la cantidad de droga que es óptima para su organismo en cada momento, la cual será el resultado de un balance continuo entre los efectos aversivos y positivos que produce la sustancia consumida.

Estímulos ambientales condicionados con los efectos de las drogas

Los estímulos ambientales parecen asociarse con los efectos de las drogas mediante procesos de condicionamiento clásico.

Hay miles de estímulos que pueden ser asociados con los efectos de las drogas: olores, sonidos, la gente y sensaciones que aparecen durante el consumo de la droga y que predicen los efectos de la misma. Los estímulos condicionados son capaces por sí mismos de producir la sintomatología del síndrome de retirada o de los efectos placenteros. Esta capacidad varía con cada paciente y con cada tipo de droga. Es más común que en el caso de dependientes de heroína los estímulos condicionados produzcan sintomatología de la abstinencia, mientras que en el caso de la cocaína los estímulos condicionados evoquen sensaciones placenteras.

Es tal la fuerza de los estímulos condicionados que, a medida que progresa la dependencia, las personas van estrechando su repertorio conductual y tienden a hacer las cosas de una manera estereotipada, siempre de la misma forma y con la misma gente, curiosamente igual que los pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos.

En relación con las recaídas, hoy día no hay problema en desintoxicar y recuperar físicamente a un paciente, cualquiera que sea su adicción. Sin embargo, a menudo el porcentaje de recaídas definitivas a los cinco años es muy alto y a los diez es abrumador. Se piensa que este fracaso en el mantenimiento de una abstinencia duradera es debido a los cambios cerebrales que han podido producirse en la persona y a la influencia poderosa de los muchos estímulos condicionados con los efectos positivos de las drogas. Ej., en los fumadores, la textura del cigarro, el sabor y el humo ejercen poderosos efectos reforzantes condicionados sobre el consumo de tabaco, posiblemente por los miles de emparejamientos previos entre esos estímulos y el estímulo incondicionado primario, la nicotina.

Cuando se mide el flujo sanguíneo empleando la metodología de Tomografía de Emisión de Positrones se observa que los estímulos asociados al consumo de cocaína generan un aumento significativo del flujo sanguíneo en áreas del sistema límbico como la amígdala o la corteza cingulada. Esos aumentos no se producen cuando se presentan al sujeto estímulos neutros ni en los pacientes control.

Estudiando el metabolismo de la glucosa cuando el sujeto tiene en su cuerpo cocaína se ha comprobado que se produce un disminución muy significativa del metabolismo cerebral en numerosas regiones cerebrales (entre las que destacan el estriado dorsal, la amígdala y la corteza) y que esa bajada metabólica no vuelve a niveles normales aún después de cuatro meses de abstinencia, especialmente en la corteza. Resultados similares se obtienen en la corteza de pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos.

La persistencia de la conducta de búsqueda de drogas durante largos períodos de tiempo puede explicarse por el fenómeno del condicionamiento de segundo orden, que parece darse en la mayoría de las drogas, incluidas los opiáceos, la cocaína y la nicotina. Este tipo de condicionamiento puede estudiarse experimentalmente en el laboratorio. Ej., se puede entrenar a monos para presionar una palanca para obtener inyecciones de morfina al tiempo que se empareja con el encendido de una luz roja. Cuando se hace que la morfina no esté presente en la jeringa, los animales presionan con altas frecuencias por efecto del condicionamiento. La luz roja, en este caso, se ha convertido un reforzador secundario (la morfina es el primario). En ensayos posteriores, la presión de la palanca produce solamente breves estímulos visuales de la luz roja que, en ocasiones, son emparejadas con la administración de la droga. Los monos presionan miles de veces la palanca durante largos períodos de tiempo, aún cuando el único “refuerzo” es la iluminación ocasional de la luz roja durante 2 segundos. Tal comportamiento puede ocurrir durante muchas horas sin que haya presentación del reforzador primario que, a veces, sólo se administra una vez al día al final de la sesión.

Los estímulos ambientales condicionados parece que están también implicados en el desarrollo de la tolerancia y sensibilización a los efectos de varias drogas (como opiáceos, alcohol, anfetamina y cocaína).

La tolerancia y la sensibilización pueden ser específicas para cada situación. Aparecen una tolerancia y sensibilización mayores cuando la droga es administrada siempre en el mismo entorno.

Efectos de las drogas sobre el comportamiento

La farmacología conductual se nutre de conocimientos que provienen del análisis experimental de la conducta y de la farmacología experimental. El concepto clave es que el organismo está relacionándose en una interacción mutua con el ambiente en el que se desarrolla la conducta. La interacción dinámica del organismo con su ambiente puede modificar a la conducta del mismo y puede también afectar a la acción de las drogas. Desde esta perspectiva se intenta conocer los mecanismos conductuales y ambientales que median en los efectos de las drogas sobre el comportamiento.

La farmacología conductual, se ha basado en tres procedimientos para el estudio de los efectos de las drogas sobre la conducta:

1. Métodos para la investigación de conductas no condicionadas. Como conductas no condicionadas se consideran aquellos comportamientos que implican actividades para las que los sujetos no requieren ningún entrenamiento previo o un condicionamiento específico. Ej., actividad locomotora, la esterotipia, la ingesta de comida y bebida, comportamientos sexual y maternal, agresión, … etc. todas aquellas conductas que forman parte del repertorio habitual de una especie y que son espontáneas y naturales en el entorno ambiental del sujeto.

2. Condicionamiento clásico. Depende de los acontecimientos que anteceden a las respuestas. No genera conductas nuevas. Después del entrenamiento, la misma respuesta o una muy similar, se manifiesta con un conjunto de estímulos mayor que antes del condicionamiento no tenían la propiedad de producir esa respuesta.

3. Condicionamiento operante. Es regulado por las consecuencias de la conducta más que por los antecedentes de la misma. Las conductas operantes son emitidas en ausencia de cualquier estímulo identificable y solamente dependen de las consecuencias que siguen a su emisión. Las conductas operantes se establecen, se mantienen y se modifican por acontecimientos consecuentes a su manifestación. Es capaz de establecer respuestas nuevas. Esto puede llevarse a cabo por un proceso de moldeamiento o de aproximación sucesiva. Con frecuencia, la conducta que resulta del moldeamiento no se parece a la inicial. Aunque algunas conductas puedan parecer completamente nuevas, es probable que sean el producto final de un proceso de continua modificación. En el caso de las drogas psicoactivas, hay teorías que apuntan a que este tipo de transformaciones pueden tener lugar hasta la progresiva diferenciación y establecimiento de la conducta adictiva. El proceso de moldeamiento se realiza en los grupos sociales de pertenencia. Dos procesos empíricos se deducen de este tipo de condicionamiento, el de reforzamiento y el de castigo. Estos procesos son descriptivos de las relaciones entre la conducta y sus consecuencias y no son explicativos. Las propiedades reforzantes o de castigo de las drogas y otros estímulos dependen de las condiciones en que son presentados y no es una cualidad en sí misma de los estímulos. En una condición pueden actuar como reforzantes positivos y en otras como estímulos de castigo.

Uno de los factores más importantes en la determinación de un estímulo como reforzante o como castigo es el modo en que es expuesto al organismo respondente.

Programas de reforzamiento: instrucción ordenada para la iniciación y terminación de la presentación de un estímulo, ya sea discriminativo o reforzante, en relación con las respuestas y de acuerdo con una pauta temporal.

En la mayoría de los estudios con procedimientos de condicionamiento operante, la variable dependiente principal es la frecuencia de respuesta. En función del número de respuestas y del tiempo en que pueden ser emitidas, es posible elaborar diferentes tipos de programas de reforzamiento:

• Programa de razón: se establece que el animal ejecute un nº determinado de respuestas.

• Programa de intervalo: se establece que el animal debe esperar a que transcurra un cierto intervalo de tiempo antes de que pueda responder

El nº de respuestas (razón) como el intervalo de tiempo puede ser fijo o variable. Combinando ambos programas pueden hacerse programas de reforzamiento múltiple, que suelen tener dos componentes (ej., razón fija-intervalo fijo; razón variable-intervalo fijo…etc.).

La experimentación con programas de reforzamiento ha permitido establecer de forma reproducible aspectos de las acciones de las drogas sobre el comportamiento. Este tipo de experiencias ha proporcionado un mayor conocimiento de cómo las drogas afectan al comportamiento y, aunque las situaciones de laboratorio son una simulación reducida de lo que ocurre en ambientes naturales, muchas de las conclusiones obtenidas con estas metodología pueden explicar lo que ocurre en condiciones reales.

Aportación del análisis experimental de la conducta al estudio de la drogadicción

El enfoque farmacológico tradicional ha resaltado la función preponderante de la tolerancia y la necesidad de aliviar la sintomatología del síndrome de abstinencia como los factores esenciales en el mantenimiento de la drogadicción. La adquisición de tolerancia obligaría a incrementar la dosis de droga que acentuaría el síndrome de retirada. No todas las drogas producen síndrome de retirada y que, a veces, incluso las drogas que producen síndrome de abstinencia se toman de forma tan poco continuada y en dosis tan pequeñas, que hace improbable la aparición de este síndrome. En el caso de algunas drogas como el alcohol, los sujetos que se la autoadministran (ya sean animales o humanos) caen en períodos voluntarios de abstinencia, aunque tengan la droga disponible todo el tiempo. A menudo se ha explicado la drogodependencia en términos de disfunciones psicológicas y/o de la personalidad, asumiendo que hay una cierta personalidad prodrogadicta, aunque aún no ha sido identificada como tal.

La aportación fundamental de la psicología experimental al estudio de la drogadicción ha sido la demostración de que las drogas funcionan como reforzadores positivos. Los animales se autoadministran la mayoría de las drogas que producen dependencia en los humanos (psicoestimulantes, opiáceos, barbitúricos, benzodiacepinas, alcohol, nicotina y los disolventes volátiles). Otras drogas psicoactivas que no crean dependencia en humanos, no son autoadministradas por los animales (supresores del apetito, los antidepresivos y los antagonistas de los narcóticos). Excepción: los alucinógenos y cannabinoides naturales que no son autoadministrados espontáneamente por los animales (si hay una autoadministración previa de otra droga, los cannabinoides sí son autoadministrados tras la sustitución de la droga inicial y algunos cannabinoides sintéticos también son autoadministrados).

Los efectos reforzantes de las drogas se manifiestan en los animales de laboratorio sin necesidad de producir ninguna disfunción “emocional” a través de modificaciones genéticas o ambientales. Los animales se autoadministran drogas libremente sin que tampoco sea preciso ninguna inducción experimental de tipo “psicopatológico”, tales como creación de condiciones ambientales adversas o estresantes. No es necesaria una historia previa de tolerancia o de síndrome de abstinencia para la autoadministración de drogas en animales.

En contraste con la idea de que la drogadicción estaba determinada por los fenómenos de tolerancia y síndrome de abstinencia, el enfoque actual resalta la importancia de la conducta de búsqueda y posterior autoadministración de drogas como el factor común a todo tipo de drogodependencia. Actualmente se estudian los efectos agudos y crónicos de las drogas sobre los posibles circuitos neurales del refuerzo y de las conductas aprendidas. Hoy se admite que el efecto de las drogas de abuso se ejerce principalmente a través de la activación de los sustratos neurales de los reforzadores naturales, que son también los correlatos neurales de muchas conductas aprendidas.

Tres de los modelos más empleados actualmente para el estudio de la neurobiología de la drogodependencia:

La autoestimulación eléctrica intracraneal: Metodología establecida por Olds y Milner

Los animales reciben pequeñas descargas eléctricas en el cerebro a través de electrodos implantados en zonas cerebrales determinadas tras la ejecución de una tarea (normalmente, apretar una palanca). Los sujetos se autoestimulan con apreciables diferencias entre regiones cerebrales. Las más altas frecuencias de autoestimulación eléctrica intracraneal en animales se producen en regiones que comprenden el haz medial del cerebro anterior y, dentro de las regiones atravesadas por este haz, el hipotálamo lateral es una de las zonas donde se produce más autoestimulación.

Diferentes procedimientos

El primero, se basa en medir fundamentalmente la frecuencia de presiones de palanca. La presión de la palanca se traduce en la dispensación de una corriente eléctrica. A medida que aumenta la intensidad de la corriente, aumenta el número de presiones de palanca hasta alcanzar un cierto nivel asintótico. A partir de este nivel, intensidades más altas producen una disminución de la frecuencia de respuestas, dando una curva en forma de U invertida para la frecuencia de respuestas en función de la intensidad de la corriente. Para probar los efectos reforzantes de las drogas con este método, se entrena a los animales a autoestimularse a una intensidad menor de la máxima y si la frecuencia de respuestas se incrementa cuando se administra la droga, se considera que esa sustancia tienen efectos reforzantes positivos. Si la frecuencia de respuestas disminuye, se considera que la droga no tiene efectos reforzantes y son más bien aversivos. Este método tiene la limitación de que no permite deslindar bien los efectos de la droga sobre el reforzamiento en sí, de los efectos de la droga sobre la frecuencia de respuestas en sí misma. Por ello, se han desarrollado procedimientos que miden el valor reforzante de las drogas por la intensidad del umbral de estimulación.

Algunos de estos métodos emplean dos palancas. La presión de una de ellas hace que animal reciba corriente eléctrica en su cerebro con una intensidad decreciente en función del tiempo. La presión de la otra palanca reajusta la intensidad a su máximo nivel. Cuando el animal conoce cuál es el efecto de presionar una u otra palanca, el umbral viene dado por el mínimo de intensidad de corriente que hace que el animal presione la palanca que reajusta la intensidad de corriente al máximo.

Los sujetos son entrenados a presionar la palanca para recibir autoestimulación a intensidades de corrientes variables. Cuando el animal no presiona a una cierta intensidad, se define el umbral de reforzamiento a esa intensidad. Se considera que la droga es reforzante si baja el umbral de reforzamiento. Se supone que la droga ha activado circuitos cerebrales de refuerzo, lo cual hace que la intensidad necesaria para que la autoestimulación sea reforzante para el animal sea menor.

La mayoría de las drogas de abuso bajan el umbral mínimo de autoestimulación en animales.

Hay autores que cuestionan la validez de las medidas de la autoestimulación eléctrica intracraneal como indicadoras de reforzamiento debido a que hay muchas regiones en el cerebro que sustentan autoestimulación eléctrica intracraneal que no tienen relación aparente con el haz medial del cerebro anterior, y a que la autoestimulación produce una activación general del cerebro que puede ser un proceso distinto del reforzamiento en sí.

No obstante, este procedimiento sigue siendo empleado en investigación básica.

La autoadministración intravenosa de drogas

James Weeks estableció la metodología de la autoadministración intravenosa de drogas. Su aportación permitió el establecimiento de procedimientos de condicionamiento operante que demostraban que las drogas actuaban como reforzadores positivos. Implantó catéteres de forma permanente en la vena yugular de ratas de laboratorio y las conectó en una caja de condicionamiento operante a una bomba para dispensar inyecciones de forma automática. Cuando los animales operaban algún dispositivo dentro de la caja (p.e. apretaban una palanca), recibían una inyección de morfina a través del catéter. El número de presiones de palanca aumentó y los sujetos se autoinyectaban cantidades apreciables de morfina. Esta técnica superó los problemas debidos al sabor de las sustancias farmacológicas y al retraso en la contingencia del refuerzo de la autoadministración oral, y permitió el empleo de respuestas operantes claramente definidas y de programas de reforzamiento.

La ruta intravenosa de autoadministración es la que más se ha empleado y se emplea actualmente, aunque se han desarrollado otras variantes con propósitos muy específicos, como autoadministración intragástrica, subcutánea y por inhalación. Hay otras dos modalidades:

1. Autoadministración oral: ingesta de drogas a través de un dispositivo que libera pequeños volúmenes de la sustancia en cuestión, cuando el animal realiza la conducta requerida. Se ha empleado para estudiar los efectos del alcohol, barbitúricos y benzodiacepinas.

2. Autoadministración intracraneal: los animales son capaces de autoadministrarse pequeñas dosis de drogas directamente en áreas cerebrales específicas. Tiene grandes problemas técnicos que no son fáciles de superar en la actualidad.

La variable más importante que regula la frecuencia de autoadministración es la dosis. Llegados a cierta dosis mínima, valores pequeños de esa dosis producirán altas frecuencias de autoadministración. Después de cada autoinyección hay una pausa post-refuerzo que está relacionada directamente con la dosis. Cuando la unidad de dosis aumenta, el intervalo entre inyecciones también aumenta, con el resultado final de que el número de infusiones a lo largo de la sesión disminuye. Si la sesión dura solamente unas horas al día los animales se autoadministran varias inyecciones en los primeros minutos y después espacian el resto de las inyecciones. En el caso de algunas drogas como la cocaína, el intervalo entre inyecciones es regular, en el caso de otras como la morfina el patrón de intervalo es más irregular. La regularidad está controlada por el aclaramiento en sangre (las drogas de acción corta producirán respuestas más regulares) y por la capacidad del animal para discriminar los efectos internos de la droga.

Los sujetos muestran una alta frecuencia de autoadministración en los primeros días del procedimiento (fase de adquisición) y progresivamente alcanzan una frecuencia más estable. Los animales tienen que aprender no sólo a realizar una conducta operante para obtener la infusión de droga, sino también a que frecuencias de autoadministración muy altas producen efectos aversivos (tóxicos). Puede que el animal se ajuste a una frecuencia de autoadministración que sea un balance entre los efectos reforzantes y aversivos de la droga. Ej., cuando el animal tiene una frecuencia de autoinyecciones estable a una concentración dada, si se aumenta esa concentración al doble, el sujeto reduce la frecuencia de autoadministración aproximadamente a la mitad. Si se reduce la concentración a la mitad, el animal aumenta su número de inyecciones aproximadamente al doble, de modo que mantiene siempre un nivel similar de concentración de droga en su organismo.

El condicionamiento preferencial al sitio

En la versión más simple de este procedimiento, los animales experimentan dos o más entornos neutrales emparejados espacial y temporalmente con diferentes estímulos incondicionados (p.e. una droga y suero salino). Posteriormente, los sujetos son expuestos a ambos entornos y el tiempo que permanecen en uno u otro ambiente es indicativo del valor reforzante o aversivo de los estímulos incondicionados. Los animales pasan más tiempo en entornos asociados con efectos reforzantes de las drogas y menos tiempo en ambientes asociados con efectos aversivos. Cuando esto ocurre, se considera que los estímulos ambientales previamente neutrales han adquirido propiedades como reforzantes positivos. Posiblemente, esos estímulos ambientales previamente neutrales han adquirido propiedades como reforzadores positivos secundarios por su asociación con los efectos reforzantes positivos de la droga.

El procedimiento habitual de este tipo de estudios dura 8 días. El día 1 se establece la línea base, permitiendo que los sujetos se muevan libremente de uno a otro entorno. En los días 2, 4 y 6 los animales se les inyecta la droga y se exponen a uno solo de los entornos. Se hace lo mismo con suero salino los días 3, 5 y 7, exponiendo a los sujetos a sólo uno del (o de los) otro/s entorno/s. El octavo día se deja que los sujetos se muevan libremente de uno a otro ambiente y elijan el que crean oportuno de acuerdo con los efectos percibidos de la droga.

Olds y Milner observaron que cuando estimulaban a ratas de laboratorio con electrodos implantados en el hipotálamo lateral en un rincón de la situación experimental, los animales pasaban posteriormente más tiempo en ese rincón que en otras partes del entorno. Cuando se repetía la estimulación cambiando la asociación espacial, los sujetos volvían a mostrar preferencia por el entorno donde habían sido estimulados eléctricamente.

Los animales son capaces de asociar señales del entorno con estímulos reforzantes positivos o con estímulos aversivos y que, en base a esta asociación, pueden exhibir preferencia o aversión. Los numerosos experimentos realizados con este procedimiento han ido haciendo ver que en el condicionamiento preferencial al sitio no hay simplemente una medida de las propiedades reforzantes de las drogas, si no que más bien existe una interacción compleja entre procesos condicionados e incondicionados que requieren un control muy preciso de los estímulos implicados en esta prueba. Las variables más críticas en el condicionamiento preferencial al sitio son:

1. El grado de novedad de la situación experimental:

   • Cuando se administran psicoestimulantes, la preferencia por un lugar que muestran los animales no es sólo consecuencia de las propiedades reforzantes positivas de esas drogas, sino también de las propiedades psicomotoras de las mismas que producen un mayor nivel de exploración, aumentando así el grado de familiaridad con la situación experimental durante el entrenamiento (días 2, 4, 6). En el día de la prueba sin droga (día 8), el grado de familiaridad influirá en la elección de los animales, de modo que tenderán a estar más tiempo en el entorno más familiar (menos novedoso) y a evitar el menos familiar (más novedoso).

   • Las curvas de dosis-respuestas de la actividad locomotora producida por anfetamina, cocaína, apomorfina o metilfenidato son similares a las obtenidas con estas mismas drogas en el condicionamiento preferencial al sitio. En general, las drogas que producen preferencia por un sitio son activadores psicomotores mientras que las que producen aversión son depresores psicomotores.

2. Las propiedades mnémicas de las drogas:

   • Las sustancias que tienen capacidad de aumentar la formación de memoria incrementan la preferencia por un lugar medida con el procedimiento del condicionamiento preferencial al sitio. White y Carr estudiaron los efectos de la sacarosa y de la sacarina en el condicionamiento preferencial al sitio. La sacarosa tiene propiedades reforzantes positivas y mnémicas y la sacarina solamente tiene propiedades reforzantes positivas. Cuando se ofrece a ratas de laboratorio ambas sustancias, los animales ingieren cantidades similares de las dos soluciones, lo cual sugiere que tienen un valor reforzante parecido. Sin embargo, los sujetos desarrollaban preferencia condicionada si se emparejaba un entorno con sacarosa, pero no cuando la asociación se hacía con sacarina. Demostraron que la ausencia de condicionamiento preferencial en el caso de la sacarina era debido a su falta de propiedades para favorecer la memoria. Cuando a los animales sometidos a este procedimiento se les dio de forma no contingente dos sustancias que aumentan la memoria, glucosa o anfetamina, sí fueron capaces de asociar los efectos reforzantes de la sacarina con un entorno determinado.

   • La manifestación o no de una preferencia por un lugar puede ser el reflejo de múltiples procesos que no están relacionados directamente con el reforzamiento. Es posible que la incapacidad de otras sustancias para producir condicionamiento preferencial al sitio sea debido a una falta de propiedades mnémicas más que de propiedades reforzantes.

3. Aprendizaje dependiente del estado:

   • Otra dificultad interpretativa proviene de que en este procedimiento los animales son entrenados a experimentar la asociación de estímulos de un entorno en un estado del organismo que está bajo los efectos de una droga, mientras que es probado en un estado libre de droga. Se ha argumentado que la incapacidad para manifestar una preferencia por un sitio puede ser el resultado de un fenómeno de aprendizaje de estado, puesto que el entrenamiento y la prueba en el condicionamiento preferencial al sitio se realizan bajo diferentes estados del organismo. Para obviar este problema se necesita probar la preferencia de los animales en las condiciones de “droga”, o emplear dos grupos de animales.

En general, hay pocos falsos positivos y pocos falsos negativos en el condicionamiento preferencial al sitio pero, de entre ellos:

• Pentobarbital: es un falso positivo porque produce aversión condicionada en este test, mientras que ha demostrado tener propiedades reforzantes positivas o tener efectos neutrales en otros paradigmas conductuales.

• Fenciclidina y etanol: son falsos negativos porque estas drogas son reforzantes positivas en varios procedimientos conductuales del refuerzo y se ha encontrado de forma repetida que no muestran preferencia en esta prueba.

Está bastante documentado en la literatura que el sistema mesocortico límbico dopaminérgico es de capital importancia en la mediación de las propiedades reforzantes de la cocaína evaluadas por su autoadministración en animales y en humanos. Sin embargo, el bloqueo o la destrucción de este sistema dopaminérgico no cambia significativamente la preferencia condicionada producida por la cocaína.

Respecto de la fiabilidad, hay también divergencias importantes en los hallazgos de unos y otros laboratorios. Ej., la naloxona produce efectos aversivos condicionados en este test en unos trabajos, pero no en otros; el haloperidol altera la preferencia el lugar de opiáceos en un estudio, pero no tiene efecto en otro.

Para una adecuada interpretación de los datos, deben ser controladas las variables críticas que apuntamos anteriormente y, en concreto:

• Los animales deben de ser sometidos al entrenamiento y a la prueba de forma que sea controlado el aprendizaje dependiente del estado.

• Es necesario el control de los efectos mnémicos, administrando sustancias que aumentan la memoria de forma no contingente cuando no se detecte preferencia espacial.

• Debe habituarse lo suficientemente a los animales para que no se produzcan efectos de familiaridad y novedad en los entornos asociados con los estímulos incondicionados.

• Se deben estudiar las propiedades motoras de las drogas probadas para poder controlar posibles efectos que aumenten o disminuyan el nivel de exploración del entorno.

Hasta ahora este tipo de controles no se ha realizado en su totalidad. Los resultados obtenidos con esta metodología como medidas de las propiedades reforzantes positivas de las drogas deben tomarse con cautela. Actualmente, hay consenso en que este modelo debe utilizarse fundamentalmente como un complemento de otros paradigmas aceptados para el estudio del reforzamiento, como la estimulación eléctrica intracraneal o la autoadministración de drogas.